Ciência

Triatoma infestans

Nos testes “in vitro” eles foram mais eficazes que a droga de referência usada no Brasil para tratar a doença

Pesquisadores da USP demonstram que uma nova família de compostos, à base do metal rutênio, possui alto potencial para ser utilizada como metalofármacos no tratamento da doença de Chagas. Os testes preliminares abrem possibilidades para o desenvolvimento de novos medicamentos. Os chamados “acetatos de rutênio”, compostos sintetizados em laboratório, se mostraram, inclusive, mais eficazes em testes in vitro que o Benzonidazol, medicamento de referência no Brasil utilizado no tratamento de pacientes nas fases aguda e crônica da doença.

“Os resultados foram bastante satisfatórios comparando a atividade biológica dos novos compostos de rutênio em relação ao Benzonidazol”, diz a professora Sofia Nikolaou, coordenadora do Laboratório de Atividade Biológica e Química Supramolecular de Compostos de Coordenação, do Departamento de Química da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP) da USP. “Nos ensaios que investigaram a forma do parasita Trypanosoma cruzi na fase aguda da doença, foi preciso uma dose aproximadamente quatro vezes menor de um dos compostos dessa nova família de metalofármacos em comparação ao medicamento de referência, para eliminar metade da população de parasitas in vitro. Já em relação à forma do parasita presente na fase crônica da enfermidade, o resultado foi ainda mais promissor: foi necessária uma dose cerca de 10 vezes menor do metalofármaco para alcançar o mesmo efeito”, relata a pesquisadora.

Metalofármacos: medicamentos mais potentes

Os metalofármacos têm despertado interesse de cientistas em todo o mundo graças às suas potencialidades farmacológicas. A ideia é desenvolver medicamentos mais potentes, com menos efeitos colaterais e mais seletivos em relação às drogas conhecidas. “Os metais têm a capacidade, entre outras coisas, de promover uma organização espacial dos princípios ativos orgânicos, de modo a modificar suas propriedades farmacológicas”, diz. “As pesquisas focam na busca de novos materiais em que essas mudanças sejam positivas para se obter novos antiparasitários, bactericidas, antifúngicos e anticancerígenos mais eficazes”, acrescenta.

Barbeiro
Barbeiro – Foto: Judy gva via Visual Hunt

Nessa área, são vários os metais estudados: a platina, o zinco, o cobre, o rutênio, o cobalto, entre outros. A platina, por exemplo, que é um metal nobre, vem sendo utilizada contra o câncer em várias formulações há mais de 50 anos. “No caso das moléculas que contêm rutênio em sua composição, elas apresentam algumas vantagens em relação a outros metalofármacos, como um menor efeito tóxico sobre células saudáveis e mecanismos de ação diferentes dos observados para os compostos de platina”, explica Sofia. Cita como exemplo o fato de compostos à base de rutênio serem mais eficazes em câncer na fase de metástase em comparação com o efeito de compostos de platina em tumores sólidos.

Estrutura química do composto de rutênio
Estrutura química do composto de rutênio: de fórmula [Ru3O(acetato)6(tetraisoquinolina)3]PF6, selecionado como candidato promissor em pesquisas com foco no desenvolvimento de medicamentos para a doença de Chagas – Imagem: produzida pela professora Sofia Nikolaou

O primeiro trabalho publicado no Brasil focando a aplicação biológica dessa classe específica de acetatos de rutênio foi publicado em 2014, sob a supervisão da professora Sofia. Desde então, o foco das pesquisas do grupo tem sido encontrar metalofármacos de ação contra melanomas, câncer de pulmão e doença de Chagas.

Toxicidade menor

De acordo com Sofia, embora os metalofármacos sejam potentes para combater doenças, o investimento em pesquisas para o seu desenvolvimento ainda é baixo em relação ao que se faz na busca de fármacos convencionais. Entre os motivos, Sofia se lembra de aspectos culturais e o senso comum de que materiais contendo metais são necessariamente tóxicos. Porém, existem parâmetros que verificam a toxicidade de um novo composto e cita o Índice de Seletividade (IS), que compara a dose necessária de um fármaco para matar células saudáveis e células doentes (parasitas, bactérias, etc), explica. Segunda a pesquisadora, a literatura utiliza o valor de 10 a partir do qual uma nova molécula é segura para se prosseguir com os testes in vivo e clínicos. No caso do novo composto de rutênio, ele é tão promissor nesse quesito que apresenta IS de 160 para o parasita presente na fase aguda da doença e 209 para a fase crônica, em comparação com os valores de 51 e 25 observados para o benzonidazol, relata Sofia.

Picada do bicho barbeiro (Trypanosoma cruzi)

Uma das motivações que levou a pesquisadora a fazer opção pela temática foi o fato de a doença de Chagas fazer parte das doenças negligenciadas que, frequentemente, não despertam o interesse das grandes indústrias farmacêuticas. O vetor da doença é o inseto popularmente conhecido como barbeiro (Triatoma infestans) que transmite o agente infeccioso, o Trypanosoma cruzi. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a doença atinge cerca de 8 milhões de pessoas, podendo ser tratada na fase aguda, se diagnosticada a tempo. Na fase crônica, há várias complicações neurológicas, gastrointestinais e cardiológicos, como o comumente chamado coração inchado, que pode levar até à morte.

Pesquisa com barbeiro
Pesquisa com barbeiro – Foto: Cecília Bastos/USP Imagens

Quando o metalofármaco à base de rutênio chega às farmácias?

Embora os resultados sejam positivos, Sofia explica que ainda há um longo caminho para que os medicamentos sintetizados com materiais à base de rutênio cheguem às prateleiras das farmácias. Por ser uma pesquisa interdisciplinar, depois desta etapa, que foi iniciada no Departamento de Química da FFCLRP, o trabalho terá outros desdobramentos, como testes in vivo e a busca por alvos farmacológicos que permitam o entendimento dos mecanismos de ação das novas moléculas.

A tese que deu origem à pesquisa foi Complexos trinucleares simétricos de rutênio com ligantes azanaftalenos como bons candidatos a metalofarmacos: síntese, caracterização e estudos biológicos, de autoria de Bruna Possato e realizada sob orientação da professora Sofia Nikolaou.

Mais informações: (16) 3315-3748, e-mail This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.com Sofia Nikolaou, e This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it., com Bruna Possato

Ivanir Ferreira
Jornal Da USP

chikungunya é estudada em nível molecular

Ferramentas computacionais aplicadas à biologia estão revolucionando o modo de estudar o que acontece no interior das células durante uma infecção, ajudando a desvendar o mecanismo de doenças e a encontrar potenciais alvos terapêuticos.

Este é o caso de um trabalho publicado recentemente na revista PLOS Pathogens, no qual pesquisadores brasileiros analisaram células sanguíneas de pacientes infectados pelo vírus chikungunya. Com auxílio de técnicas de análise de redes complexas, inteligência artificial e aprendizado de máquina, o grupo identificou a assinatura gênica da doença, ou seja, um conjunto de genes cuja expressão é alterada pela interação com o patógeno. Em seguida, o papel que os genes envolvidos desempenham nas células foi mapeado, bem como sua importância no combate ao vírus.

A pesquisa teve apoio da FAPESP e foi coordenada por Helder Nakaya, professor da Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da Universidade de São Paulo (USP). Participaram colaboradores do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), do Instituto Butantan e do Laboratório Central de Saúde Pública de Sergipe, entre outros parceiros.

“Identificamos também um conjunto de genes capaz de indicar, ainda na fase aguda, se o paciente tende a evoluir para um quadro de artralgia crônica [inflamação nas articulações], relativamente comum em infectados por chikungunya. No entanto, esse achado ainda precisa ser confirmado por estudos futuros, feitos com uma quantidade maior de amostras”, disse Nakaya à Agência FAPESP.

O artigo traz resultados de análises feitas com amostras sanguíneas de 39 sergipanos infectados durante a epidemia de 2016. Os dados foram comparados com os de 20 controles – pessoas não infectadas e oriundas da mesma região dos pacientes estudados.

O primeiro passo foi analisar o transcritoma das amostras, ou seja, todas as moléculas de RNA mensageiro (que codificam proteínas) e também os RNAs não codificadores (que não dão origem a proteínas, mas têm ação reguladora no genoma) expressos nas células que compõem o sangue, como hemácias, leucócitos e plaquetas. Ao quantificar os transcritos nas amostras, os pesquisadores puderam medir o nível de atividade de 20 mil genes e avaliar, em comparação com os controles, quais ficavam com a expressão aumentada ou diminuída durante a infecção.

“Focamos nos genes codificadores de proteínas [aqueles que expressam os RNAs mensageiros], pois estes têm um papel mais fácil de ser interpretado. É relativamente simples saber se codificam um receptor celular ou um fator de transcrição, por exemplo. Conseguimos, assim, entender melhor a patogênese do chikungunya, isto é, como o vírus afeta as células e quais sistemas de defesa são ativados em resposta”, contou Nakaya.

Essa análise revelou, por exemplo, o mecanismo pelo qual as células imunes desencadeiam o processo inflamatório para eliminar o vírus. De modo geral, o conjunto de proteínas responsável por montar essa resposta de defesa é conhecido como inflamassoma. Trata-se de uma maquinaria celular que pode ser comandada por diferentes proteínas e resultar na produção de diferentes moléculas pró-inflamatórias. No caso da infecção pelo chikungunya, observou-se que a mediação é feita pela enzima caspase-1.

O achado foi validado por meio de experimentos com camundongos realizados em parceria com o pesquisador Dario Zamboni, da FMRP-USP. Os pesquisadores – ambos ligados ao Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), um CEPID da FAPESP sediado na USP de Ribeirão Preto – observaram que em animais geneticamente modificados para não expressar caspase-1 a infecção pelo chikungunya não induz a liberação da molécula pró-inflamatória chamada interleucina-1-beta (IL-1β) – ao contrário do que ocorre nos animais sem a alteração genética.

Similares, porém distintas

Após identificar a assinatura gênica da infecção por chikungunya – que envolve milhares de genes com expressão alterada na doença –, o grupo comparou os resultados com os obtidos em amostras de pacientes infectados pelo vírus da dengue.

“Notamos que ambas as assinaturas guardam certa similaridade, mas alguns genes são específicos para chikungunya. E são esses que poderão ser explorados em pesquisas voltadas ao desenvolvimento de fármacos”, disse Nakaya.

Em outra análise, os pesquisadores compararam o perfil de expressão gênica dos infectados pelo chikungunya com o de pessoas que sofrem de artrite reumatoide, doença autoimune caracterizada por inflamação crônica nas articulações.

“Nesse caso, o objetivo era descobrir a diferença entre a artrite causada pelo vírus, e a autoimune e identificar os genes específicos da infecção viral”, contou Nakaya.

A análise combinada das três assinaturas gênicas revelou 949 genes envolvidos apenas na artrite reumatoide, 632 apenas em dengue e 302 exclusivos de chikungunya. Sete genes apareceram nas três condições simultaneamente: OAS1, C1QB, ANKRD22, IRF7, CXCL10, IFI6 e IFIT3.

Com auxílio de uma ferramenta chamada CEMiTool, desenvolvida por Nakaya com apoio da FAPESP, foi feita uma análise de coexpressão para entender como os genes interagem entre si dentro da rede complexa que existe em cada célula, formando vias de sinalização e vias metabólicas.

“Isso nos permitiu identificar oito principais módulos [genes com perfil similar de resposta] e identificar nessas redes quais são os hubs, ou seja, aqueles genes com maior número de conexões e que, por esse motivo, são os mais promissores alvos a serem explorados na busca por fármacos”, explicou.

O pesquisador ressaltou que todos os dados da pesquisa, tanto os brutos como os obtidos por meio das análises, estão disponíveis em um repositório público e podem ser consultados por qualquer interessado. Também foram disponibilizados os códigos de programação usados no artigo, para que outros possam reproduzir os resultados.

“Nosso trabalho permitiu gerar uma lista de potenciais alvos terapêuticos e, agora, estamos cruzando esses achados com um banco de dados de compostos ativos. Esse cruzamento é feito por meio computacional, mas com base em dados experimentais. Nos orientamos por estudos já publicados, que revelaram drogas capazes de interferir nesses genes de interesse”, disse.

O grupo também continua a análise dos transcritos encontrados nas amostras dos 39 pacientes infectados com chikungunya, agora com foco nos RNAs não codificadores.

Nakaya contou com apoio da FAPESP por meio de um Auxílio à Pesquisa - Regular e um Apoio a Jovens Pesquisadores. A pesquisa também foi apoiada por meio dos CEPIDs Centro de Pesquisa em Toxinas, Resposta Imune e Sinalização Celular (CeTICS) e CRID.

O artigo Systems analysis of subjects acutely infected with the Chikungunya virus, de Alessandra Soares-Schanoski et al, pode ser lido em: journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1007880.

Karina Toledo
Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

BMC Infectious Diseases

A ocorrência da Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (Siri) em pacientes com coinfecção por tuberculose e HIV é uma resposta exagerada e desregulada do organismo contra M. tuberculosis, que ocorre com frequência após o início da terapia antirretroviral, mesmo com a diminuição efetiva da presença do vírus HIV no sangue e uma melhora temporal do quadro.

O pesquisador Bruno Bezerril, da Fiocruz Bahia, coordenou um estudo de caso em que uma mulher desenvolveu a síndrome imune associada com tuberculose após iniciar o tratamento para HIV, desencadeando diversos problemas de saúde. O trabalho, realizado em parceria com o National Institute for Research in Tuberculosis (NIRT) da Índia, foi publicado na BMC Infectious Diseases.

Estudo de caso

Uma mulher assintomática, de 51 anos de idade, do sul da Índia, sem histórico médico significante, foi diagnosticada como portadora de HIV depois que seu marido morreu em decorrência da doença. A paciente apresentou complicações após o início da terapia para HIV, como tosse, febre, perda de peso, suor noturno e sintomas de tuberculose pulmonar, que foi posteriormente confirmada.

Os sintomas melhoraram com a suspensão do tratamento para HIV e início do tratamento para tuberculose, mas retornavam assim que a terapia antirretroviral era iniciada novamente. Problemas hepáticos e neurológicos, como convulsões, também surgiram nesse período de terapia antirretroviral. O tratamento para tuberculose durou cerca de oito meses e a medicação para HIV foi continuada com base na opinião consensual de especialistas em Siri e tuberculose e neurologistas.

Após cinco meses do fim do tratamento para tuberculose, a paciente apresentou exames normais. Posteriormente, permaneceu clinicamente assintomática por cerca de 30 meses, com teste de esfregaços e culturas negativos para tuberculose e com baixa das cargas virais.

Discussão

Os autores do estudo observaram que o caso apresentou diversos episódios de Siri, os quais ocorreram em múltiplos focos, o que tornou o tratamento um desafio. A principal hipótese para o caso é que a paciente estava altamente imunossuprimida como reflexo da contagem muito baixa de células T CD4+, o que causou a disseminação de tuberculose.

De acordo com os pesquisadores, por conta do protocolo da Organização Mundial de Saúde (OMS), em testar e iniciar a terapia para HIV o quanto antes, a incidência de Siri poderá cair uma vez que os indivíduos irão ser tratados cedo e com uma carga de CD4+T alta.

Este caso demonstra os desafios intrincados no manejo de pacientes imunossuprimidos com co-infecção de tuberculose e HIV no momento do início da terapia antirretroviral e enfatiza a discussão sobre vários aspectos relevantes como: riscos associados à interrupção do tratamento de tuberculose durante a terapia antirretroviral no contexto de doença avançada por HIV; a potencial toxicidade hepática da terapêutica combinada e redução da penetração das drogas em órgãos e tecidos e sua associação potencial com a ocorrência de Siri.

Fiocruz Bahia

Large Collaborations in Astronomy and Cosmology

Grandes projetos colaborativos trazem ótimas possibilidades de pesquisa, a maioria difíceis de conseguir em grupos menores. É preciso ter em vista, no entanto, que empreendimentos do tipo exigem protagonismo na organização e grande dedicação ao diálogo com outros pesquisadores de diferentes partes do mundo.

É o que destacaram participantes do encontro Large Collaborations in Astronomy and Cosmology, promovido pelo Instituto Sul-Americano para Pesquisa Fundamental (ICTP-SAIFR) no Instituto de Física Teórica da Universidade Estadual Paulista (IFT-Unesp), no dia 28 de julho de 2019.

“Grandes colaborações científicas são importantes por pelo menos duas razões. A mais óbvia é que para construir algo grande é preciso iniciar um movimento [de pesquisadores e instituições]. De outra forma, não haverá financiamento. Com essas colaborações podemos construir grandes instrumentos e ter bancos de dados bastante interessantes”, disse Tim Eifler, professor da Universidade do Arizona, nos Estados Unidos, e membro de consórcios como o Dark Energy Survey e o Wide Field Infrared Survey Telescope.

“Outra razão é o intercâmbio intelectual, de ferramentas e de códigos computacionais. Grandes projetos reúnem conjuntos de dados muito interessantes e se há as especialidades certas participando, normalmente a ciência avança muito mais rápido”, disse Eifler à Agência FAPESP.

Roderik Overzier, pesquisador do Observatório Nacional, no Rio de Janeiro, destacou a importância de se ter papel relevante dentro da organização das colaborações, até mesmo como forma de ter melhor aproveitamento dos recursos aplicados nos projetos. “Partipei de colaborações em que grande parte do tempo era gasta com a troca de e-mails e em videoconferências, cada um tentando saber quem iria fazer o quê”, disse.

“A FAPESP quer participação [nos projetos] onde os pesquisadores do Estado de São Paulo trabalhem na gestão da colaboração em algum nível. Além disso, valorizamos as oportunidades que tragam responsabilidade pelo desenvolvimento em instrumentação, porque isso muitas vezes nos ajuda a envolver o setor produtivo do Estado”, disse Carlos Henrique de Brito Cruz, diretor científico da FAPESP.

Atualmente, a FAPESP estimula a participação de pesquisadores do Estado de São Paulo em colaborações e consórcios como o Deep Underground Neutrino Experiment (DUNE), para detecção de neutrinos, nos Estados Unidos; o Grande Colisor de Hádrons (LHC), na Suíça; o Large Latin American Millimeter Array (LLAMA), radiotelescópio na Argentina; e o Giant Magellan Telescope, no Chile, entre outros.

Participaram ainda do evento Luis Raul Abramo, do Instituto de Física da USP; Beatriz Barbuy, do IAG-USP; Alessandra Silvestri, da Universidade de Leiden, na Holanda; Marko Simonovic, da Organização Europeia para a Pesquisa Nuclear (Cern); Rennan Barkana, da Universidade de Tel Aviv, em Israel; Rogério Resenfeld, do IFT-Unesp, e Laerte Sodré, do Instituto de Astronomia, Geofísica e Ciências Atmosféricas da Universidade de São Paulo (IAG-USP).

“No evento Large Collaborations in Astronomy and Cosmology procuramos reunir alunos e professores de três escolas que ocorrem quase simultaneamente em São Paulo, envolvendo Astronomia, Astrofísica e Cosmologia”, disse Nathan Berkovits, professor do IFT-Unesp e organizador do evento.

Berkovits se refere à Escola São Paulo de Ciência Avançada sobre a Primeira Luz, que ocorre no IAG-USP de 28 de julho a 7 de agosto, a Joint ICTP-Trieste and ICTP-SAIFR School on Observational Cosmology, de 22 de julho a 2 de agosto, e a School on High Energy Astrophysics, de 5 a 16 de agosto, as duas últimas no IFT-Unesp.

O ICTP-SAIFR é um centro de pesquisas com apoio da FAPESP sediado no IFT-Unesp.

Mais informações: www.ictp-saifr.org.

André Julião
Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

Reunião Anual da SBPC

Três das principais conquistas científicas nos últimos anos – a detecção do bóson de Higgs, em 2012, e das ondas gravitacionais, em 2015, e a obtenção da primeira imagem de um buraco negro, em 2019 – têm algo em comum: são grandes projetos colaborativos, com a participação de pesquisadores de diversos países, incluindo o Brasil.

Esse tipo de projeto de cooperação internacional deverá se tornar cada vez mais rotineiro nos próximos anos, quando entrarão em operação megatelescópios e grandes instalações de pesquisa em diferentes lugares no mundo.

A fim de possibilitar a participação efetiva da comunidade científica brasileira é preciso assegurar a estabilidade dos recursos financeiros. A avaliação foi feita por participantes de uma mesa-redonda sobre grandes projetos de cooperação internacional realizada terça-feira (23/07) na 71ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência (SBPC).

Com o tema “Ciência e inovação nas fronteiras da bioeconomia, da diversidade e do desenvolvimento social”, o evento ocorre até sábado (27/07) no campus da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS), em Campo Grande.

“Temos dificuldade em assinar acordos para participar desses grandes projetos de colaboração científica internacional em razão da falta de estabilidade no financiamento dos experimentos”, disse João Ramos Torres de Mello Neto, professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

“A participação da comunidade científica brasileira nessas grandes colaborações internacionais, de longo prazo, tem sido baseada fortemente em projetos de alguns pesquisadores individualmente ou de pequenos grupos, e a maior parte do financiamento é de curto prazo”, disse,

Segundo Mello, para mudar esse quadro seria preciso transformar o financiamento da participação do Brasil em projetos de colaboração internacional em uma política de Estado, que envolvesse órgãos ligados não somente ao Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (MCTIC), como também da Economia, Indústria, Comércio Exterior e Serviços. Isso porque a participação brasileira nesses projetos é estratégica para todos esses setores.

“O envolvimento do Brasil nesses grandes projetos científicos permitiria não apenas obter retorno na forma de conhecimento, como também desenvolver capital humano e possibilitar às empresas nacionais a adquirir ou desenvolver novas tecnologias”, disse.

Uma vez que esses projetos se propõem a responder questões na fronteira do conhecimento, demandam o desenvolvimento de tecnologias que são criadas, em sua maior parte, por pesquisadores em colaboração com empresas, explicou Reinaldo Ramos de Carvalho, professor da Universidade Cruzeiro do Sul (Unicsul).

Ele mencionou como exemplo o primeiro sensor semicondutor para captação de imagens (CCD, na sigla em inglês), atualmente utilizado em fotografia digital e presente na maioria dos smartphones. O sensor foi desenvolvido por uma demanda da área de Astronomia.

“A sinergia entre a ciência e a tecnologia é imperativa nesses grandes projetos de colaboração internacional. Por isso, requerem a participação do setor privado”, disse Carvalho.

Protagonismo em projetos

A criação de oportunidades de desenvolvimento tecnológico para indústrias do Estado de São Paulo é um dos critérios que a FAPESP leva em conta na avaliação de propostas de participação em grandes projetos de colaboração internacional, destacou Roberto Marcondes Cesar Junior, professor da Universidade de São Paulo (USP) e coordenador adjunto da área de Ciências Exatas e Engenharia da FAPESP.

Outros critérios de avaliação são o protagonismo dos pesquisadores apoiados e o envolvimento no desenvolvimento da instrumentação científica desses projetos.

“A FAPESP entende que os pesquisadores que apoia precisam procurar algo a mais do que a pesquisa científica que realizarão nesses grandes projetos de colaboração internacional”, disse Marcondes Cesar. “Eles devem buscar ter liderança, protagonismo e, sempre que possível, envolvimento na instrumentação e na criação de oportunidades de desenvolvimento tecnológico para indústrias no Estado de São Paulo."

Ele deu o exemplo de um grupo de pesquisadores da Escola Politécnica da Universidade de São Paulo (Poli-USP), que tem conquistado esse protagonismo desejado em grandes projetos de colaboração internacional. Por meio de um projeto apoiado pela FAPESP, projetaram e desenvolveram um chip, chamado de Sampa, que será instalado no sistema de detecção do ALICE (A Large Ion Collider Experiment), um dos quatro grandes experimentos do LHC (Large Hadron Collider).

Outro grupo de pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) desenvolveu, também por meio de um projeto apoiado pela FAPESP, o detector de luz Arapuca, que será instalado no Deep Underground Neutrino Experiment (Dune).

O Dune é um projeto internacional com o objetivo de descobrir novas propriedades dos neutrinos, partícula elementar com muito pouca massa e que viaja a uma velocidade muito próxima à da luz.

“São projetos de instrumentação científica brasileira, de alto nível, que estão funcionando muito bem”, disse Cesar.

Elton Alisson, de Campo Grande (MS)
Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

Laboratório de Entomologia

Dados do Ministério da Saúde apontam que a maioria dos casos de malária no país se concentra na região Norte, sendo o Plasmodium vivax o principal causador da doença. Entre 2017 e 2018, foram realizadas 345.975 notificações de pacientes infectados pelo parasito só na Amazônia, o que justifica a necessidade de estudos mais aprofundados sobre os aspectos epidemiológicos e clínicos ligados à infecção pelo P. vivax.

Para uma melhor compreensão da relação parasito-hospedeiro e para propor alternativas ao tratamento de pacientes infectados com malária, pesquisadores do Laboratório de Entomologia da Fiocruz Rondônia criaram a primeira colônia de mosquitos do gênero Nyssorhynchus darlingi ou Anopheles darlingi, como é mais conhecido o principal vetor da doença no país. "Trata-se de um estudo inédito no Brasil, já com resultados expressivos", explica a coordenadora da pesquisa Maísa da Silva Araújo, doutora em Biologia Experimental pela Universidade Federal de Rondônia (Unir). 

Na prática, com o atual estágio de desenvolvimento da colônia, são possíveis experimentos e estudos que antes não podiam ser realizados, dadas as dificuldades de se criar esse mosquito em laboratório. “O principal desafio enfrentado era a cópula. Nós trazíamos os mosquitos de campo, alcançávamos o estágio de ovos, larvas e a primeira geração, mas não conseguíamos avançar para a segunda e terceira gerações. Hoje, já estamos na décima oitava geração, em condições de laboratório”, destaca a pesquisadora, afirmando que o único grupo de pesquisadores que conseguiu desenvolver a técnica de colonização de Nyssorhynchus darlingi, em laboratório, foi no Peru.

O principal foco do estudo é tentar responder questões que permanecem sem ser esclarecidas, a partir de demandas levantadas pelos próprios pacientes, como, por exemplo, até que ponto os medicamentos utilizados atualmente são eficazes no tratamento e prevenção da doença. São comuns os relatos de pacientes que tiveram recaídas e que foram novamente diagnosticados com malária, logo após o tratamento. 

Outra vertente do estudo refere-se ao acompanhamento dos estágios de evolução do parasito no vetor infectado, até o momento que ele se torna capaz de transmitir a doença ao picar alguém. Além disso, os pesquisadores buscam compreender o que acontece com o mosquito para ele conseguir desenvolver o P. vivax, sendo verificada elevada suscetibilidade da colônia ao parasito. “Com base nessas informações, nós queremos descobrir em que momento e com quais substâncias poderemos eliminar ou bloquear a transmissão da malária, a partir de um mosquito infectado”, reforça Maísa.

Aspectos epidemiológicos e clínicos da malária na Amazônia

Os estudos também avançam em outros pontos considerados essenciais para a compreensão de aspectos epidemiológicos e clínicos da malária na região. Resultados experimentais com potenciais drogas, realizados com amostras de sangue de pacientes infectados pelo Plasmodium vivax, demonstram importante atividade de bloqueio no processo de transmissão da malária entre mosquitos infectados. Em colaboração com pesquisadores do Instituto René Rachou (Fiocruz Minas), foram testadas substâncias capazes de inibir a ação infectante do parasito, sendo constatados resultados satisfatórios com o experimento em laboratório. 

Os resultados alcançados pela pesquisa revelam novas possibilidades, uma vez que os medicamentos disponíveis são, principalmente, para tratamento dos sintomas, havendo a necessidade de novos estudos para a descoberta de substâncias com alto poder de inibição da ação infectante do parasito. De acordo com a pesquisadora, é isso que o estudo busca contemplar, utilizando os mosquitos da colônia. “A partir do momento que realmente tivermos algo que bloqueie a transmissão do P. vivax, trabalharemos com a proposta de oferecer à população um medicamento ou vacina que seja eficiente tanto no tratamento quanto no bloqueio de transmissão da malária”, sinaliza.

Vale lembrar que a malária é uma doença infecciosa causada pelo parasita do gênero Plasmodium, transmitido ao homem principalmente pela picada de mosquitos do gênero Anopheles infectados. Além do Plasmodium vivax, existem no Brasil as espécies de Plasmodium falciparum e malariae que também afetam o homem. Embora a malária causada pelo Plasmodium vivax seja considerada mais branda, seu tratamento exige mais do paciente já que esse Plasmodium acaba se alojando por mais tempo no fígado, ocasionando outras complicações à saúde.

Como instituição voltada à formação de recursos humanos qualificados e geração de tecnologias que possam ser aplicadas no diagnóstico, tratamento e controle das doenças tropicais, a Fiocruz Rondônia tem possibilitado o desenvolvimento de todas as fases deste projeto, que também contou com apoio da Fundação de Amparo ao Desenvolvimento das Ações Científicas e Tecnológicas e a Pesquisa de Rondônia (Fapero). Para entender a doença, é preciso conhecer o vetor responsável por sua transmissão. “Por isso, a importância de iniciarmos os estudos com esta colônia, caso contrário, não avançaríamos em novas descobertas sobre este vetor”, argumenta Maísa.

José Gadelha da Silva Júnior
Fiocruz Rondônia

densidades dos sistemas estudados

Um grupo de pesquisadores da Universidade Estadual Paulista (Unesp) descreveu, em estudo publicado na revista Scientific Reports, um resultado teórico importante que poderá contribuir para o desenvolvimento da computação quântica e da spintrônica, a tecnologia baseada nos spins ou momentos angulares dos elétrons.

O estudo foi coordenado por Antonio Carlos Seridonio, professor no Departamento de Física e Química da Unesp, no âmbito de um Auxílio à Pesquisa da FAPESP com participação de seus pós-graduandos Yuri Marques, Willian Mizobata e Renan Oliveira.

Os pesquisadores observaram que, em sistemas chamados de semimetais de Weyl, a quebra de simetria temporal produz moléculas com a capacidade de codificar informações.

Esses sistemas são uma espécie de versão tridimensional do grafeno e estão associados a um tipo muito peculiar de objetos, os férmions de Weyl. Esses férmions são partículas sem massa, quase-relativísticas e quirais. A expressão “quase-relativísticas” significa que se movimentam de forma similar aos fótons (“partículas” da luz), de modo que os efeitos da relatividade (como contração do espaço e dilatação do tempo) se fazem presentes.

A palavra “quiral” se aplica a objetos que não podem ser sobrepostos às suas imagens no espelho. Uma esfera é aquiral, ao passo que as mãos direita e esquerda são quirais. No caso dos férmions de Weyl, a quiralidade faz com que se comportem como monopolos magnéticos, ao contrário de todos os objetos magnéticos do mundo trivial, que se comportam como dipolos.

Os férmions de Weyl foram propostos em 1929, pelo matemático, físico e filósofo alemão Hermann Weyl (1885-1955), como uma solução possível para a equação de Dirac. Formulada pelo físico teórico britânico Paul Dirac (1902-1984), essa equação combina princípios da mecânica quântica e da relatividade especial e descreve o comportamento de elétrons, quarks e outros objetos.

Entes hipotéticos, os férmions de Weyl jamais foram encontrados livremente na natureza. Mas estudos realizados em 2015 mostraram que certos fenômenos podem ser explicados a partir deles.

Assim como os férmions de Majorana, que também constituem soluções para a equação de Dirac, os férmions de Weyl se manifestam como quase-partículas em sistemas moleculares de matéria condensada.

Esse campo temático, no qual convergem a Física de altas energias e a Física da matéria condensada, tem mobilizado um grande esforço de pesquisa. E não só pela possibilidade que oferece para o desenvolvimento da ciência básica. Mas também porque as peculiaridades dessas quase-partículas poderão eventualmente ser utilizadas para codificar informações no âmbito da computação quântica.

O novo estudo, conduzido no Departamento de Física e Química da Unesp, em Ilha Solteira, avançou nesse sentido.

“Estudamos teoricamente moléculas compostas por átomos muito afastados. Essas moléculas não seriam viáveis fora do contexto de Weyl, porque a distância entre os átomos não possibilita que eles formem entre si ligações covalentes, isto é, de compartilhamento de elétrons. Nós demonstramos que a quiralidade do espalhamento de elétrons nos semimetais de Weyl leva à formação de ligações químicas magnéticas”, disse Selidonio à Agência FAPESP.

Exemplos de semimetais de Weyl são o arseneto de tântalo (TaAs), o arseneto de nióbio (NbAs) e o fosfeto de tântalo (TaP).

“Nesses materiais, os férmions de Weyl desempenham um papel análogo ao dos elétrons no grafeno. Mas, enquanto o grafeno constitui um sistema quase bidimensional, esses materiais são plenamente tridimensionais”, disse Seridonio.

O estudo teórico mostrou que, em tais sistemas, os férmions de Weyl aparecem como desdobramentos do férmion de Dirac – categoria que engloba todas as partículas materiais do chamado Modelo Padrão, com exceção talvez dos neutrinos.

O desdobramento ocorre no ponto em que a banda de condução (espaço onde circulam os elétrons livres) toca a banda de valência (camada mais externa de elétrons dos átomos).

“Uma quebra de simetria faz com que esse ponto, o nó de Dirac, se divida em um par de nós de Weyl, com quiralidades opostas. Em nosso estudo, o que fizemos foi quebrar a simetria de reversão temporal”, disse Seridonio.

A simetria de reversão temporal possibilita inverter o sentido do eixo do tempo. “Com a quebra de simetria, a molécula resultante passa a apresentar orbitais spin-polarizados”, disse.

Nos sistemas moleculares usuais, os elétrons com spin para cima e os elétrons com spin para baixo apresentam-se igualmente distribuídos na nuvem eletrônica. Mas isso não acontece nos sistemas de Weyl.

“O resultado é uma molécula cujas nuvens eletrônicas com spin para cima e para baixo são espacialmente diferentes. E é essa peculiaridade que se presta à codificação de informações, porque é possível associar à molécula o binário 0-1, que constitui o bit ou unidade básica de informação”, disse Seridonio.

O artigo Chiral magnetic chemical bonds in molecular states of impurities in Weyl semimetals (doi: https://doi.org/10.1038/s41598-019-44842-8), de Y. Marques, W. N. Mizobata, R. S. Oliveira, M. de Souza, M. S. Figueira, I. A. Shelykh e A. C. Seridonio, está publicado em www.nature.com/articles/s41598-019-44842-8.

José Tadeu Arantes
Agência FAPESP

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projetos científicos

O Programa EmergeLabs Eurofarma anunciou os 16 projetos científicos selecionados em sua primeira edição. Segundo os organizadores, após avaliação de 70 projetos inscritos, considerando critérios como impacto, criatividade, audácia, atualidade e comunicação, os projetos escolhidos representam diversas instituições, como Universidade de São Paulo (USP), Universidade Federal do Rio de Janeiro, Universidade Federal de Campina Grande, entre outras.

As equipes selecionadas são compostas por professores, estudantes e pesquisadores de mestrado, doutorado ou pós-doutorado. Entre os projetos selecionados destacam-se pesquisas para novos fármacos, terapias e análises clínicas. A lista completa dos projetos está disponível no site da Eurofarma.

Os membros dos projetos selecionados terão quatro rodadas de formação na Faculdade de Economia, Administração e Contabilidade da Universidade de São Paulo (FEA-USP), na capital paulista, incluindo mentorias que atendem e apoiam as necessidades específicas de cada equipe.

O último encontro da segunda edição do programa e a apresentação final dos projetos selecionados ocorrerão no dia 6 de agosto na sede do Cubo do Itaú, em São Paulo, às 19h30. O evento é aberto ao público, com inscrições pelo site do EmergeLabs, em http://emerge.org.br.

Agência FAPESP

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biodegradáveis

O amido de milho, uma matéria-prima abundante, barata e biodegradável, foi a base usada por pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) para o desenvolvimento de partículas capazes de armazenar e liberar controladamente compostos ativos letais para as larvas do mosquito Aedes aegypti, transmissor de doenças como dengue, zika, febre amarela e chikungunya.

A metodologia teve a patente requerida por meio da Agência de Inovação da Unicamp (Inova) e foi descrita em artigo na revista Industrial Crops and Products.

No trabalho, apoiado pela FAPESP e coordenado por Ana Silvia Prata, professora da Faculdade de Engenharia de Alimentos (FEA-Unicamp), foi testado o óleo essencial de tomilho como agente larvicida. Esse óleo também é biodegradável e, na concentração usada na pesquisa, não oferece riscos à saúde humana.

“Conseguimos obter uma partícula que se comporta exatamente como os ovos do Aedes. Enquanto o ambiente está seco, ela se mantém inerte e conserva o agente ativo protegido. A partir do momento em que entra em contato com a água, começa a inchar para permitir a liberação do larvicida. Após três dias, período em que os ovos eclodem e tem início a fase larval, a partícula passa a liberar quantidades letais do princípio ativo na água”, disse Prata.

A ideia do projeto foi desenvolver um sistema de liberação controlada de larvicida para pequenos volumes hídricos, como vasos de planta, pneus, garrafas e entulhos diversos que podem virar criadouro do mosquito no ambiente urbano.

Segundo Prata, as autoridades sanitárias têm se preocupado em tratar com larvicidas caixas d’água e outros grandes reservatórios, mas estudos epidemiológicos indicam que 50% dos focos do Aedes estão em pequenas poças.

“Como o custo é baixo, o governo poderia produzir essas partículas e distribuí-las para a população, para que fossem espalhadas em locais da residência com potencial para acumular água da chuva, como medida complementar à conscientização da população e da luta contra a dengue”, disse.

Resultados dos testes feitos na Unicamp indicam que as partículas poderiam se manter funcionais durante aproximadamente cinco ciclos de chuvas. Após o primeiro contato com a água elas liberam apenas 20% do óleo de tomilho. “Fizemos o teste de deixar o material secar para depois reidratá-lo e observamos que as partículas voltam a liberar o agente larvicida normalmente”, contou Prata.

Ainda segundo a pesquisadora, o principal composto ativo encontrado no óleo de tomilho – o timol – impediu a proliferação de microrganismos no recipiente contendo a água, evitando que as partículas estragassem rapidamente depois de molhadas.

Método de produção

O ciclo de vida do Aedes aegypti é formado por quatro etapas: ovo, larva, pupa e mosquito adulto. O período total de desenvolvimento pode variar de cinco a 10 dias, tornando-se mais curto à medida que a temperatura aumenta. A fase larval, na qual o inseto está confinado no ambiente aquático, é considerada a mais estratégica para as ações de combate.

“Com base nessas informações, começamos a pensar em como deveria ser a partícula. Um de nossos colaboradores – Johan Ubbink [California Polytechnic State University, Estados Unidos] – sugeriu produzi-la por uma técnica conhecida como extrusão, a mesma usada na fabricação de salgadinhos de milho”, disse Prata.

O método consiste em forçar a passagem da massa de amido úmida e aquecida por um pequeno buraco. Normalmente, a ação da temperatura e da pressão exercida por uma rosca faz com que o material se expanda após a passagem pelo orifício.

“Adaptamos o processo, adotando uma temperatura mais branda e uma rotação de rosca mais suave, para que não ocorresse a expansão do material. Caso contrário, a partícula amoleceria rapidamente ao entrar em contato com a água, liberando o princípio ativo todo de uma vez”, disse Prata.

Outro desafio do grupo foi encontrar a composição adequada da matéria-prima. Como explicou a pesquisadora, o amido – seja ele de trigo, milho ou qualquer outra fonte – é composto fundamentalmente por frações variáveis de amilose e amilopectina. A quantidade de cada um desses componentes determina características como viscosidade e estrutura (capacidade de não se desfazer em contato com a água).

“Testamos formulações que tinham de 1,8% até 76% de amilose. E avaliamos, em cada caso, qual era o comportamento de lixiviação [o quão rápido a partícula se desfaz] e de inchamento no meio aquático”, disse Prata.

Ao mesmo tempo em que avaliavam esses dois aspectos da partícula, dosando a quantidade de óleo de tomilho liberada em função do tempo de contato com a água, os pesquisadores também observavam a atividade larvicida do composto ativo. O teste consistiu em medir a concentração necessária para matar 99% das larvas – parâmetro conhecido com CL99.

“O CL99 do óleo de tomilho não encapsulado é de aproximadamente 70 microgramas por mililitro [µg/ml]. Quando colocamos esse composto dentro da partícula, o valor diminui para 31 µg/ml, ou seja, nosso sistema de liberação controlada aumentou a ação larvicida”, disse a pesquisadora.

Ainda assim, o CL99 do composto natural permaneceu bem mais baixo que o de agentes sintéticos, como o temefós. A vantagem, segundo Prata, é que por ter uma composição química complexa, com outras moléculas ativas além do timol, é mais difícil para o inseto desenvolver resistência.

O grupo também testou como larvicida o extrato de jambu. O resultado foi similar ao observado com o tomilho, porém, o custo foi cerca de 15 vezes maior.

“O óleo essencial de tomilho é um material altamente disponível, vendido comercialmente e representa apenas 5% da composição da partícula – os outros 95% são amido de milho, que é muito barato. Por isso consideramos a técnica facilmente escalonável”, disse a professora da FEA-Unicamp.

O grupo da FEA-Unicamp avalia, no momento, a possibilidade de usar as mesmas partículas para encapsular bactérias fixadoras de nitrogênio, que auxiliam no crescimento de plantas. O material poderia, em tese, reduzir a quantidade de fertilizantes usados na agricultura. “Essa é uma teoria que pretendemos testar em um futuro projeto”, disse Prata.

O artigo Improved activity of thyme essential oil (Thymus vulgaris) against Aedes aegypti larvae using a biodegradable controlled release system, de Juliana Dias Maia, Roseli La Corte, Julian Martinez, Johan Ubbink e Ana Silvia Prata, pode ser lido em: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0926669019301967?via%3Dihub#!.

Karina Toledo
Agência FAPESP

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 Felipe Fregni

O pesquisador Felipe Fregni, professor associado da Harvard Medical School e professor visitante da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), foi um dos contemplados com o Presidential Early Career Award for Scientists and Engineers (Pecase) em 2019, maior honraria científica concedida pelo governo dos Estados Unidos para jovens pesquisadores.

A cerimônia de premiação será realizada pela Casa Branca nesta quinta-feira (25/07) no DAR Constitution Hall, em Washington, onde os premiados deverão ser recebidos pelo presidente Donald Trump. Criado em 1996, o Pecase é destinado a cientistas e engenheiros reconhecidos como jovens lideranças em ciência e tecnologia. A última edição do prêmio ocorreu em 2016.

Nos Estados Unidos desde 2003, Fregni, 44 anos, é diretor do Centro de Neuromodulação no Hospital de Reabilitação Spaulding, em Boston. Em 2018, iniciou um grande projeto com pesquisadores do do Departamento de Reabilitação da FMUSP no projeto “O déficit da inibição como marcador de neuroplasticidade na reabilitação”, financiado pela FAPESP por meio da modalidade São Paulo Excellence Chair (SPEC).

A pesquisa busca entender os mecanismos de neuroplasticidade envolvidos no processo de reabilitação motora. Em um grupo de cerca de 500 voluntários, com quatro diferentes condições (que sofreram acidente vascular cerebral, lesão medular, amputações ou osteoartrose), os pesquisadores utilizam diferentes técnicas de ressonância magnética e medições eletrofisiológicas – antes e depois do período de reabilitação – a fim de compreender os mecanismos de neuroplasticidade envolvidos na recuperação de movimentos.

Fregni explica que o objetivo é encontrar os chamados biomarcadores neurofisiológicos, que ajudarão no aperfeiçoamento científico e terapêutico da reabilitação.

“Queremos entender como essas redes inibitórias estão relacionadas aos desfechos clínicos e usar isso justamente para desenvolver novos tratamentos”, disse à Agência FAPESP.

“Temos cerca de 80 bilhões de neurônios. Para falar, por exemplo, é preciso inibir boa parte deles para ativar uma rede neuronal muito menor, que vai mexer os músculos da boca e da língua, entre outros. Pacientes em coma, por exemplo, têm desorganização cerebral, ou seja, tudo funciona ao mesmo tempo de forma desordenada. As redes inibitórias são importantes para fazer essa organização cerebral. Nossa hipótese é que elas têm um papel fundamental na reabilitação”, disse Fregni.

Segundo o pesquisador, o projeto é uma decorrência da intensa colaboração que mantém com o Brasil desde que se mudou para os Estados Unidos. “Não tenho dúvida de que esse fator foi fundamental para receber essa honraria. De certa forma, estou dividindo o prêmio com os parceiros brasileiros”, disse.

Além da USP, onde realizou graduação em Medicina e doutorado em Psiquiatria, Fregni colabora com cientistas da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) e teve diversos projetos apoiados pela FAPESP (leia mais em: http://agencia.fapesp.br/22928/).

Os vencedores do Pecase são escolhidos pelos National Institutes of Health e indicados por diferentes órgãos governamentais ligados à saúde e pesquisa científica em todos os estados americanos. Fregni foi indicado pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos.

O pesquisador conta que soube da indicação há dois anos e ficou surpreso quando teve notícia de que foi um dos contemplados, no anúncio oficial ocorrido no dia 2 de julho.

Mais informações sobre o Pecase e a relação de todos os ganhadores: www.nsf.gov/awards/pecase.jsp.

André Julião
Agência FAPESP

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Pesquisa

Um novo estudo concluiu que o canabidiol contribui para diminuir a agressividade induzida pelo isolamento social. O trabalho foi feito em camundongos por pesquisadores da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP). Resultados foram publicados na revista Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.

“Nosso estudo demonstra que o canabidiol tem efeito na redução da agressividade e que a substância realiza o papel de inibidor da agressividade devido ao fato de facilitar a ativação de dois receptores: o receptor 5-HT1A, responsável pelos efeitos do neurotransmissor serotonina, e o receptor CB1, responsável pelos efeitos de endocanabinoides”, disse Francisco Silveira Guimarães, professor titular da FMRP-USP e líder do estudo.

Apesar de extraído da maconha, Guimarães ressalta que o canabidiol não produz dependência nem efeitos psicotomiméticos. Na maconha, a substância responsável por isso é o tetraidrocanabinol (THC), enquanto que com o canabidiol ocorre o oposto: ele exerce ação bloqueadora sobre alguns efeitos do THC.

“Nos últimos 20 anos, o canabidiol tem sido estudado em diversos contextos, porém são poucos os estudos que investigaram seus efeitos em comportamentos agressivos”, disse Guimarães.

O novo estudo também contou com cientistas do Núcleo de Apoio à Pesquisa em Neurociência Aplicada da USP e foi feito no âmbito do Projeto Temático “Novas perspectivas no emprego de fármacos que modificam neurotransmissores atípicos no tratamento de transtornos neuropsiquiátricos”, com apoio da FAPESP – a pesquisa também tem apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Guimarães conta que a agressão induzida pelo isolamento é um modelo comportamental clássico usado em experimentos. “A agressão induzida pelo isolamento pode ser atenuada por meio da administração de drogas ansiolíticas, antidepressivas ou antipsicóticas. Como alguns resultados pré-clínicos e clínicos indicam que o canabidiol possui tais propriedades, decidimos testar seu efeito sobre a agressividade induzida”, disse Guimarães.

“Usamos um modelo chamado de residente-intruso, condição que induz agressividade em animais em decorrência do seu isolamento por vários dias”, disse Guimarães.

Com o objetivo de verificar se o canabidiol exerceria alguma ação capaz de alterar o comportamento agressivo apresentado por roedores no modelo residente-intruso, os pesquisadores injetaram diferentes dosagens de canabidiol em quatro grupos distintos de animais, compostos por seis a oito roedores machos.

Em um quinto grupo, que serviu de controle, os roedores não receberam canabidiol, apresentando o comportamento clássico do modelo residente-intruso. Os primeiros ataques por parte dos camundongos residentes contra os invasores ocorreram, em média, 2 minutos após um ser colocado em frente a outro. Foram contabilizados entre 20 e 25 ataques enquanto os animais permaneceram reunidos.

Com relação aos animais que receberam canabidiol, no primeiro grupo os camundongos residentes receberam uma dose de 5 miligramas da substância por quilo (cada camundongo macho pesava entre 30 e 40 gramas).

Nesse grupo, o primeiro ataque ocorreu cerca de 4 minutos após a introdução do camundongo invasor na gaiola, ou seja, o dobro do tempo quando comparado ao animal que não recebeu canabidiol. Quanto ao número de ataques, esse caiu pela metade.

Um segundo grupo, no qual os camundongos receberam cerca de 15 miligramas de canabidiol por quilo, a inibição da agressividade foi a mais pronunciada do experimento. Em média, os primeiros ataques só ocorreram por volta de 11 minutos após a introdução do residente na gaiola. Já o número de ataques também foi o menor verificado, com cerca de cinco ataques, em média, por gaiola.

No terceiro e quarto grupos foram injetadas doses de 30 e de 60 miligramas por quilo, respectivamente, mas tais aumentos na quantidade de canabidiol não se traduziram em maior inibição da agressividade dos animais. Ao contrário, os primeiros ataques se deram em menos tempo do que nos animais que receberam doses de 15 miligramas por quilo. Da mesma forma, o número de ataques também foi ligeiramente maior.

“Esse resultado da redução do efeito do canabidiol em dosagens maiores já era esperado. Em outros experimentos, como por exemplo para testar o potencial antidepressivo do canabidiol, após um ganho inicial, dosagens maiores levaram a efeitos menores. Em nosso experimento, caso tivéssemos testado um grupo de camundongos com a dosagem de 120 miligramas por quilo, possivelmente não obteríamos inibição alguma na agressividade dos camundongos residentes”, disse Guimarães.

Bloqueando o efeito

Sabendo que o canabidiol facilita a ativação de um receptor do neurotransmissor serotonina denominado 5-HT1A, os cientistas repetiram o modelo residente-intruso na segunda etapa dos experimentos, só que dessa vez injetando nos camundongos doses variadas de uma substância chamada WAY100635, que atua no organismo como antagonista do receptor 5-HT1A.

O teste procurou verificar se o efeito antiagressivo do canabidiol poderia ser anulado ou reduzido com o uso do WAY100635. “Foi exatamente o que observamos. Nos camundongos residentes que receberam doses intermediárias de WAY100635 antes do canabidiol, a latência desde o momento em que o animal intruso foi colocado na gaiola até a ocorrência do primeiro ataque se aproximou muito da latência observada nos camundongos do grupo controle – esses não receberam droga e partiram para o ataque dos intrusos aproximadamente 2 minutos após eles serem colocados nas gaiolas”, disse Guimarães.

O mesmo se deu com o número de ataques. Todos os camundongos com dosagens variadas de WAY100635 antes do canabidiol atacaram o camundongo intruso quase tantas vezes quantas fariam caso não tivessem recebido droga alguma.

Dados da literatura cientídica e do próprio laboratório da FMRP-USP sugerem que outro mecanismo do canabidiol seria a inibição do metabolismo de um neurotransmissor produzido no cérebro chamado anandamina. Essa substância endógena (um endocanabinoide) ativa receptores de canabinoide tipo 1 (CB1), que são igualmente ativados pelo composto THC, encontrado na maconha.

Para verificar se este mecanismo também poderia estar envolvido no efeito antiagressivo do canabidiol, foi feito um terceiro experimento repetindo o modelo residente-intruso com a combinação do canabidiol com o AM251, um antagonista de receptores CB1.

O resultado foi semelhante ao do experimento com o antagonista do receptor 5-HT1A, o WAY100635.

“Os efeitos antiagressivos do canabidiol foram atenuados pelo antagonista do receptor 5-HT1A, WAY100635 (na dose de 0,3 miligrama por quilo), e pelo antagonista do receptor CB1, AM251 (1 miligrama por quilo), sugerindo que o CB1 diminui comportamentos agressivos induzidos pelo isolamento social por meio de um mecanismo associado à ativação dos receptores 5-HT1A e CB1”, disse Guimarães.

“Ainda não sabemos de que modo os receptores 5-HT1A e CB1 atuam para atenuar a agressividade nos camundongos, mas os mecanismos de ativação envolvidos nos dois casos parecem ser diferentes”, disse.

O artigo Cannabidiol attenuates aggressive behavior induced by social isolation in mice: Involvement of 5-HT1A and CB1 receptors (doi: https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2019.109637), de Alice Hartmann, Sabrina Francesca Lisboa, Andreza Buzolin Sonego, Débora Coutinho, Felipe Villela Gomes e Francisco Silveira Guimarães, está publicado em: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278584618308340?via%3Dihub.

Peter Moon
Agência FAPESP

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