Ciência

sistema autônomo

Resultados de um estudo conduzido na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) sugerem que o sistema nervoso simpático – parte do sistema nervoso autônomo responsável por controlar respostas a situações de perigo ou estresse – pode modular a ação das células de defesa em portadores de doenças autoimunes.

Usando um modelo experimental de esclerose múltipla, os cientistas descobriram que o sistema nervoso simpático tem a capacidade de limitar a geração de uma resposta efetora, ou seja, de constranger a ação das células que atacam o antígeno considerado pelo sistema imune como uma ameaça.

A investigação foi coordenada por Alexandre Basso, professor do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da Escola Paulista de Medicina, e contou com apoio da FAPESP. Os dados foram divulgados na revista Cell Reports.

“Nosso estudo abre uma oportunidade para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. O modelo que apresentamos, em tese, pode ser aplicado a outras doenças autoimunes, além da esclerose múltipla”, disse Basso à Agência FAPESP.

Segundo a Associação Brasileira de Esclerose Múltipla (Abem), mais de 35 mil brasileiros sofrem com a doença, que afeta mais mulheres do que homens, em geral na casa dos 20 aos 40 anos.

O artigo tem como autor principal Leandro Pires Araújo, também pesquisador do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da Unifesp. A pesquisa recebeu financiamento da FAPESP por meio de um Auxílio Regular; um Apoio a Jovens Pesquisadores e uma Bolsa de Doutorado.

Estudos contraditórios

O modelo mais usado no estudo de doenças como a esclerose múltipla é conhecido como encefalomielite autoimune experimental e consiste em induzir uma inflamação no sistema nervoso central de animais por meio de imunização com antígenos oriundos da mielina, substância lipídica que recobre as fibras nervosas e auxilia na transmissão dos impulsos elétricos. A técnica pode ser aplicada em diferentes animais, dependendo da necessidade.

No caso da esclerose múltipla, o ataque das células de defesa a esses antígenos causa a desmielinização (perda de mielina) das fibras nervosas, prejudicando a comunicação entre os neurônios. A alteração na transmissão dos impulsos elétricos resulta em problemas como fraqueza muscular, alteração do equilíbrio e da coordenação motora e dores articulares.

Em pesquisas já feitas com esse modelo, os animais foram tratados com a substância 6-hidroxidopamina (6-OHDA) para estudar a influência do sistema nervoso simpático sobre a doença autoimune. A droga elimina as fibras do sistema nervoso simpático que liberam noradrenalina, um dos neurotransmissores que controlam movimentos involuntários. Com a ausência dessas fibras, impede-se a liberação de noradrenalina nos órgãos que recebem a inervação do sistema nervoso simpático.

“A 6-hidroxidopamina entra na via de síntese da noradrenalina, ou seja, é captada por fibras nervosas simpáticas que expressam a tirosina hidroxilase, presente nos neurônios e nas células do sistema imune. Essa é uma enzima-chave na via de síntese da noradrenalina”, explicou Basso. “Os neurônios e células que expressam a tirosina hidroxilase também são capazes de captar, por meio de transportadores específicos, a 6-hidroxidopamina, que, por ser tóxica, acaba eliminando as células e as fibras do sistema nervoso simpático”, disse.

Os resultados das pesquisas com 6-OHDA são contraditórios. Alguns indicam que esse processo limitaria o desenvolvimento da doença autoimune, enquanto outros mostraram exatamente o contrário: na ausência das fibras, a doença se desenvolve de maneira mais grave.

Alguns dos estudos sinalizaram que o tratamento com 6-hidroxidopamina poderia eliminar células do sistema imune importantes para o desenvolvimento da doença. “A partir desse dado, formulamos a hipótese de que as contradições existentes na literatura a partir dos estudos que usaram a 6-OHDA talvez pudessem estar relacionadas ao fato de que algumas células do sistema imune, com as quais o sistema nervoso interage, também expressam a enzima tirosina hidroxilase e são capazes de sintetizar e secretar noradrenalina, sendo, portanto, alvos da 6-OHDA”, disse o pesquisador.

Modelo alternativo

O grupo de pesquisa de Basso propôs, então, outra estratégia experimental para estudar a influência do sistema nervoso simpático no desenvolvimento da doença autoimune: camundongos geneticamente modificados para se tornarem deficientes de alguns receptores adrenérgicos importantes no processo de controle da liberação de neurotransmissor pelas fibras do sistema nervoso simpático.

Como os animais não têm esses receptores, a liberação de noradrenalina é muito maior. “Usamos uma estratégia inversa: em vez de usar um modelo que eliminava as fibras [reduzindo a produção de noradrenalina], usamos um modelo em que o sistema nervoso simpático é hiperativo [e libera mais noradrenalina]”, contou.

“Após verificar que, de fato, os animais com hiperatividade do sistema nervoso simpático desenvolviam a doença de forma mais branda, com prejuízo na geração da resposta imune efetora [que visa destruir os antígenos de mielina], nos perguntamos de que modo a maior quantidade de noradrenalina liberada pelo sistema nervoso simpático desses animais poderia influenciar o desenvolvimento da doença”, disse.

Para verificar isso, os cientistas bloquearam farmacologicamente um dos receptores existentes nas células e que são ativados pela noradrenalina, o receptor ß2-adrenérgico. Após esse procedimento, os animais voltaram a desenvolver uma forma mais grave da doença quando comparados com o grupo de animais controle (com o sistema nervoso simpático hiperativo), confirmando a influência do sistema nervoso simpático no desenvolvimento da doença autoimune.

“Assim, verificamos que a maior quantidade de noradrenalina liberada pelo sistema nervoso simpático regula o desenvolvimento da doença por meio da maior ativação do receptor ß2-adrenérgico em células do sistema imune, em especial nos linfócitos T CD4+”, disse. Esse tipo de linfócito atua na ativação e na estimulação de outros leucócitos, de modo a orquestrar a resposta inflamatória no sistema nervoso central dos animais com encefalomielite.

O novo modelo já está sendo usado, na Unifesp, para estudar de que modo o sistema nervoso simpático influencia uma resposta alérgica pulmonar. Existem moléculas que acionam ou bloqueiam o receptor ß2-adrenérgico e são utilizadas em várias situações. “Uma deles, o fenoterol, é usada em asmáticos para que haja relaxamento das vias aéreas, de forma que os pacientes com broncoconstrição possam respirar mais facilmente. Qual a consequência do seu uso para a resposta imune? Nossa pesquisa levanta esse tipo de pergunta”, disse Basso.

O artigo The sympathetic nervous system mitigates CNS autoimmunity via ß2-adrenergic receptor signaling in immune cells, de Leandro Pires Araujo, Juliana Terzi Maricato, Marcia Grando Guereschi, Francisco J. Quintana, Patrícia C. Brum e Alexandre S. Basso, pode ser lido em www.cell.com/cell-reports/pdfExtended/S2211-1247(19)31090-3.

Janaína Simões
Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

átomos estruturados tridimensionalmente

Descrever e explicar as propriedades eletrônicas de certos materiais cristalinos, constituídos de estrutura atômica ordenada tridimensionalmente, pode ser bastante complicado em razão da grande quantidade de átomos envolvidos, cada um deles com um grande número de elétrons. Modelos simplificados têm sido desenvolvidos com essa finalidade. Foi o que aconteceu com a Teoria do Funcional de Densidade (DFT, do inglês Density Functional Theory), derivada da mecânica quântica e usada em física dos sólidos e em química para resolver sistemas de muitos corpos. Na DFT, as propriedades de sistemas com muitos elétrons são determinadas por meio de funcionais, isto é, de funções de outra função, que, no caso, é a distribuição espacial da densidade eletrônica.

Proposta em um artigo publicado em 1964 pelo físico austro-americano Walter Kohn (1923-2016) e pelo físico franco-americano Pierre Hohenberg (1934-2017), a Teoria do Funcional de Densidade tornou-se amplamente aplicada graças ao desenvolvimento dos recursos computacionais. Em 1998, Kohn recebeu o Prêmio Nobel de Química em reconhecimento por seu papel na criação da DFT.

Mas ainda é necessário aprimorar os métodos para obter uma modelagem computacional mais realista. Este foi o objetivo de um estudo apoiado pela FAPESP e publicado no periódico Computational Materials Science e liderado por Julio Ricardo Sambrano, coordenador do grupo de Modelagem e Simulação Computacional da Faculdade de Ciências da Universidade Estadual Paulista (Unesp) em Bauru. O trabalho teve a colaboração do professor Elson Longo, diretor do Centro de Desenvolvimento de Materiais Funcionais (CDMF), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) apoiado pela FAPESP na Universidade Federal de São Carlos (UFSCar).

O material considerado no estudo foi o molibidato de bário (BaMoO4), escolhido por sua potencial aplicação tecnológica em luminescência e em degradação de compostos orgânicos. Atualmente, o BaMoO4 é usado para melhorar a adesão de esmaltes e para remover o enxofre da nafta (derivado do petróleo) na produção de gases.

A Agência FAPESP conversou com os professores Sambrano e Longo sobre o trabalho agora publicado.

Agência FAPESP – Por que é difícil descrever e explicar as propriedades de certos materiais cristalinos?
Julio Ricardo Sambrano – Os materiais cristalinos têm uma estrutura ordenada tridimensionalmente, com uma enormidade de átomos, cada um dos quais constituídos por vários elétrons. E cada um desses elétrons pode ser representado por uma função matemática. A situação ideal é a obtenção de um modelo computacional que consiga descrever fielmente o sistema cristalino, isto é, conceber um modelo que considera todas as forças atuantes no sistema. Infelizmente, as limitações atuais dos modelos teóricos e a capacidade computacional disponível fazem com que essa tarefa seja impossível de ser completada. Possivelmente, em um futuro próximo e com o desenvolvimento da computação quântica, isso possa ser modificado. Como exemplo, atualmente, os cálculos mecânico-quânticos fazem uma série de aproximações – a começar, considerando os núcleos atômicos como fixos, quando, na prática, eles estão em constante movimento. As interações entre os elétrons também são aproximadas para dois elétrons.

Agência FAPESP – Como a Teoria do Funcional da Densidade (DFT) ajuda a contornar o problema?
Elson Longo – No início da mecânica quântica, poucos sistemas podiam ser resolvidos analiticamente ou mesmo por meio de uma solução numérica aproximada. No entanto, em 1927, o físico britânico Llewellyn Thomas (1903-1992) e o físico italiano Enrico Fermi (1901-1954) propuseram um modelo probabilístico para análise da densidade eletrônica dos átomos. Dessa ideia, surgiu, décadas mais tarde, a Teoria do Funcional de Densidade, elaborada por Kohn e Hohenberg. Esse modelo abriu duas portas: a viabilização dos cálculos de sistemas complexos como os cristais e a facilitação da interpretação dos resultados. Assim, de forma coerente, pode-se interpretar as propriedades de sistemas tridimensionais, de superfícies bidimensionais ou mesmo sistemas unidimensionais, como nanotubos e nanofios, e compará-las com os resultados experimentais.

Agência FAPESPPor que a DFT é uma alternativa limitada?
LongoNão somente a DFT é uma alternativa que ainda tem limitações, como toda a mecânica quântica está em constante avanço em função do desenvolvimento de novas alternativas e metodologias. Isso devido à maior disponibilidade computacional, que, no caso, possibilita o cálculo de sistemas cristalinos mais complexos; o desenvolvimento de algoritmos mais sofisticados; e a uma maior correlação entre os modelos e os resultados experimentais.

Agência FAPESPQue novos métodos podem proporcionar uma representação mais acurada dos materiais de interesse?
Sambrano
O avanço atual da mecânica quântica está sendo pautado pela interpretação dos dados teóricos em função dos resultados experimentais. O conhecimento das energias das diferentes superfícies de um cristal constitui uma ferramenta importante para produzir modelos teóricos das morfologias de um cristal em escala nanométrica. Essas morfologias podem ser associadas aos resultados experimentais obtidos em microscopia eletrônica de alta resolução. E os resultados podem ser associados às propriedades dos cristais.

Agência FAPESPQuais são as possíveis aplicações tecnológicas de uma representação mais acurada?
Longo
Para que haja geração de tecnologia, o primeiro passo é o desenvolvimento do conhecimento. O refinamento dos modelos teóricos possibilita melhor compreensão de como uma propriedade sofre transformação, em função da perturbação de sua densidade eletrônica. Dessa forma, pode-se conhecer melhor um cristal e propor novas pesquisas direcionadas a uma propriedade específica. Por exemplo, melhorar o poder bactericida de um cristal e, simultaneamente, proporcionar uma melhor resposta de suas propriedades fotoluminescentes.

Agência FAPESPQual foi o programa computacional usado no estudo?
Longo
O programa foi o CRYSTAL17, desenvolvido pelo grupo coordenado pelo professor Roberto Dovesi na Università degli Studi di Torino, em Turim, na Itália. Esse programa permite executar simulações em nível DFT de cálculos mecânicos quânticos para estruturas periódicas, tais como a dos cristais, e obter as propriedades relacionadas para esses sistemas. O grupo de pesquisa coordenado pelo professor Sambrano na Unesp tem ampla experiência na área de simulações aplicadas a materiais e no programa CRYSTAL. O professor Sambrano passou um longo período em Turim com o professor Dovesi e mantém colaboração com os desenvolvedores do programa. Essa parceria já rendeu uma série de artigos publicados, cujos temas estão relacionados com as pesquisas do CDMF apoiadas pela FAPESP.

O artigo Computational procedure to an accurate DFT simulation to solid state systems pode ser acessado em https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0927025619304756?via%3Dihub#!.

José Tadeu Arantes
Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

grupos químicos

Um grupo do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM) liderado por Mateus Borba Cardoso vem trabalhando, com apoio da FAPESP, no aperfeiçoamento de nanopartículas para serem usadas no tratamento de tumores, infecções e inflamações. A proposta é levar fármacos em doses ideais diretamente às células doentes, evitando danos desnecessários ao organismo.

Para que esse objetivo se torne viável, porém, dois obstáculos precisam ser superados. O primeiro é evitar que proteínas grudem na superfície das nanopartículas quando elas entram em contato com o sangue do paciente, formando estruturas conhecidas como coroas. Como explicou Cardoso, o risco nesse caso seria a coroa de proteínas de uma partícula se unir à de outras, criando um efeito em rede que reduz a capacidade de ação das nanopartículas e que pode levar ao entupimento de vasos. O segundo desafio é garantir a estabilidade das nanoestruturas em fluidos como o plasma sanguíneo.

Novas estratégias para solucionar esses problemas foram descritas pelo grupo do CNPEM em artigos publicados recentemente nos periódicos ACS Applied Materials Interfaces e Journal of Colloid and Interface Science – sendo que este último dedicou um destaque de capa ao trabalho.

Os dois artigos descrevem a ação de partículas com funcionalizações duplas, ou seja, que tiveram a superfície modificada para, ao mesmo tempo, evitar a formação da coroa de proteínas e garantir a estabilidade coloidal no fluído sanguíneo.

“Agora que sabemos sobre a possibilidade de trabalhar com estruturas duplamente funcionalizadas, conseguimos identificar a proporção entre os diferentes grupos químicos que favorecem a estabilidade das nanopartículas e evitam a toxicidade e a formação da coroa de proteínas”, disse Cardoso à Agência FAPESP.

No trabalho intitulado Dual Functionalization of Nanoparticles for Generating Corona-Free and Noncytotoxic Silica Nanoparticles, publicado pelo ACS Applied Materials Interfaces, o grupo descreve a busca pela proporção ideal de dois grupos químicos usados na dupla funcionalização: o zwitteriônico e o amino.

“O grupo zwitteriônico é formado por estruturas que apresentam cargas positivas e negativas que se neutralizam [ficando, consequentemente, com uma carga quase neutra]. São essas estruturas que impedem a formação de coroa e que mantém a estabilidade coloidal do sistema. Já o grupo amino serve, potencialmente, para ancorar anticorpos que direcionam as partículas às células de interesse, mas é sabido que ele induz a formação de coroa, desestabiliza as partículas e tem toxicidade considerável. Buscamos, então, identificar a proporção ideal entre esses dois componentes”, contou Cardoso.

O experimento foi realizado inicialmente em células de mamífero (fibroplastos de camundongos). Em seguida, foram feitos ensaios de hemólise com sangue humano fornecido pelo Hemocentro da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-Unicamp).

“Nesse caso, o objetivo foi avaliar se as partículas induziam o rompimento dos glóbulos vermelhos do sangue, o que as tornaria contraindicadas para uso terapêutico”, explicou o pesquisador.

“Os resultados mostraram que nanopartículas contendo uma fração significativa de zwiteriônicos na superfície não induzem a hemólise e são potencialmente seguras para administração intravenosa”, acrescentou.

O segundo estudo, Shielding and stealth effects of zwitterion moieties in double-functionalized silica nanoparticles, divulgado no Journal of Colloid and Interface Science, descreve o uso de estruturas zwiteriônicas na retenção de compostos formadores de coroa.

“Essa camada zwiteriônica forma uma espécie de membrana de água ao redor da nanopartícula, fazendo com que ela não seja identificada pelos mecanismos de defesa do organismo”, explicou Cardoso.

Segundo o pesquisador, algumas das proteínas que tendem a grudar na superfície das partículas quando elas entram em contato com o sangue atuam como sinalizadoras do sistema imune, atraindo ao local células de defesa, como os macrófagos, que tentam eliminar aquele corpo estranho.

“Evitar a formação da coroa de proteínas, portanto, é fundamental para a partícula passar despercebida pelos mecanismos de defesa do organismo. Estamos buscando obter essas partículas ‘invisíveis’. Mas, será que sendo ‘invisíveis’ elas conseguem interagir com alguma estrutura biológica?”, indagou Cardoso.

Para solucionar a dúvida, foram feitos experimentos de funcionalização dupla contendo grupos zwiteriônicos e um outro grupo de atividade biológica – chamado pelos pesquisadores de BAGs (grupos biologicamente ativos, na sigla em inglês).

“Testamos as propriedades hemolíticas [risco de causar hemólise], a capacidade de formação de coroa e se as nanopartículas ‘invisíveis’ seriam capazes de interagir com diferentes estruturas biológicas”, explicou Cardoso.

O efeito foi avaliado in vitro em culturas de células de mamíferos, de bactérias da espécie escherichia coli e de vírus zika. Os resultados mostraram que, ao mesmo tempo em que mantém escondidos os compostos formadores de coroa, a membrana de água também não permite que as nanopartículas interajam com células de animais, vírus ou bactérias – bloqueando, portanto, qualquer ação terapêutica.

O próximo passo para tentar solucionar o impasse, segundo Cardoso, será fazer com que os grupos biologicamente ativos saiam dessa camada de hidratação para que possam ser reconhecidos de maneira seletiva.

“Tentaremos inserir os BAGs ou outras estruturas com atividade biológica comprovada para fora do domínio dos zwiteriônicos e, para isso, o grupo amino será essencial”, disse.

Avanço da nanomedicina

Pesquisada desde o início da década de 1980, a nanomedicina é baseada na inserção de medicamentos em nanopartículas – elementos capazes de transportar fármacos pela corrente sanguínea –, que podem ser formadas por conjugados de proteínas, estruturas lipídicas sólidas e outras substâncias. A estrutura mais usada pela indústria farmacêutica ainda é a composta por lipossoma, um tipo de membrana muito parecido com as que envolvem as células do corpo humano.

“As nanopartículas, em geral, conseguem aumentar o tempo de trânsito de um medicamento no organismo de seis para oito ou até doze horas, dependendo do fármaco e da nanopartícula, o que pode trazer melhores resultados aos tratamentos”, disse Cardoso.

Apesar de não apresentarem toxicidade ao organismo, os lipossomas não são capazes de transportar medicamentos até pontos específicos, causando efeitos colaterais indesejados, como a queda de cabelo no caso dos tratamentos de câncer, por exemplo.

As nanopartículas desenvolvidas pelos pesquisadores do CNPEM são dotadas de estruturas rígidas, diferentes dos lipossomas. Compostas por uma camada nuclear formada principalmente por sílica, elas apresentam uma estratégia diferente, pois abrigam um núcleo revestido com grupos químicos que reagem apenas em locais específicos, passando a atuar de modo seletivo. “É como se fosse uma bola de tênis em que o centro é composto pela sílica e, o tecido que a reveste, pelas funcionalizações”, explicou Cardoso.

O grupo do CNPEM já vinha demonstrando a viabilidade dessa estratégia para o tratamento do câncer, com o transporte de compostos quimioterápicos apenas às células tumorais, evitando a interação com as células sadias. Também se mostrou eficiente na inativação do vírus HIV in vitro.

O artigo Dual Functionalization of Nanoparticles for Generating Corona-Free and Noncytotoxic Silica Nanoparticles, de Jessica Fernanda Affonso de Oliveira, Francine Ramos Scheffer, Ryan F. Landis, Érico Teixeira Neto, Vincent M. Rotello e Mateus Borba Cardoso, pode ser lido em pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.8b12351.

O artigo Shielding and stealth effects of zwitterion moieties in double-functionalized silica nanoparticles, de Lívia M. D. Loiola, Marina Batista, Larissa B. Capelettia, Gabriela B. Mondo, Rhubia S. M. Rosa, Rafael E. Marques, Marcio C. Bajgelman, Mateus B. Cardoso, pode ser lido em www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021979719307179?via%3Dihub.

Sidnei Santos de Oliveira
Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

férmion pesado Ce3Pd20Si6

As transições de fase comuns são aquelas que ocorrem em função da variação de temperatura. Assim, o gelo muda de fase e se transforma em água líquida a 0º C e a água líquida muda de fase e se transforma em vapor a 100º C. Do mesmo modo, materiais magnéticos tornam-se não magnéticos em temperaturas críticas. Mas existem também transições de fase que independem da temperatura. Estas ocorrem nas vizinhanças do zero absoluto [-273,15° C] e estão associadas às flutuações quânticas.

Um estudo, envolvendo experimentos em condições extremas de temperaturas ultrabaixas e intensos campos magnéticos, acompanhado de interpretação teórica dos resultados experimentais, explorou esse tipo de situação e investigou o ponto crítico quântico manifestando-se em uma transição bastante inusual.

O trabalho, que teve a participação da pesquisadora italiana Valentina Martelli e do peruano Julio Larrea, ambos professores do Instituto de Física da Universidade de São Paulo (IF-USP), foi publicado no periódico Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America (PNAS).

A parte experimental, liderada pela professora Silke Paschen, foi desenvolvida nos laboratórios da Technische Universität Wien (Universidade Técnica de Viena), na Áustria, e teve o suporte teórico do grupo coordenado pelo professor Qimiao Si, da Rice University, nos Estados Unidos. “Verificamos e interpretamos evidências de dois pontos críticos quânticos sucessivos, associados a uma dupla ruptura do efeito Kondo”, contou Larrea à Agência FAPESP.

Assim denominado em referência ao físico japonês Jun Kondo (nascido em 1930), o efeito Kondo explica a formação de férmions pesados em compostos metálicos baseados em elementos de terras-raras. Nesses compostos, devido à sua forte correlação, os elétrons comportam-se coletivamente, formando um singleto (um coletivo de partículas distintas que se comportam como uma única partícula) que pode ser representado como o acoplamento do momento magnético localizado do íon da terra-rara com o elétron de condução em torno dele. Essa quase-partícula pode alcançar massas até milhares de vezes maiores do que a massa dos elétrons livres.

No estudo em pauta, o singleto foi rompido duas vezes, em duas ordens magnéticas: uma dipolar, resultante do momento magnético da quase-partícula; e outra quadrupolar, resultante da interação entre seus orbitais eletrônicos.

O experimento foi realizado com o férmion pesado Ce3Pd20Si6, um composto formado por cério (Ce), paládio (Pd) e silício (Si). Larrea deverá prosseguir as investigações, com auxílio da FAPESP por meio do projeto “Um estudo de estados quânticos topológicos e exóticos sob condições extremas”.

“O ponto de partida para essas transições são as fortes correlações que os elétrons têm em certos materiais. São elas que nos possibilitam entender esse tipo de mudança de estado”, disse o pesquisador.

“Há vários tipos de interação coletiva que podem afetar os elétrons. Um dos estados possíveis é o que chamamos de ‘metal estranho’ [strange metal]. Nos férmions pesados, o transporte dos elétrons é análogo ao dos metais comuns, mas os elétrons apresentam-se fortemente correlacionados e comportam-se, coletivamente, como se formassem uma única quase-partícula, que transporta a carga. Mas isso não acontece na transição de fase quântica. Por isso, o estado é chamado de ‘estranho’. O que se observa experimentalmente é que as propriedades físicas, como a resistência elétrica, por exemplo, comportam-se de maneira completamente diferente daquela que apresentam no transporte eletrônico metálico clássico”, explicou.

O fenômeno ocorre em temperaturas extremamente baixas, bem próximas do zero absoluto. Quando a temperatura diminui a esse ponto, as flutuações termodinâmicas praticamente desaparecem e o que se observa são flutuações quânticas. Elas constituem o “meio” no qual se manifestam as interações entre os elétrons.

“Até a publicação de nosso trabalho, o que estava sendo mais observado nos experimentos eram materiais em que a correlação eletrônica conduzia para um magnetismo relacionado com o comportamento do que chamamos de elétron itinerante e ao mesmo tempo localizado. Esses materiais compõem o grupo das terras-raras. Neles se constituem os chamados de férmions pesados. ‘Férmions’ porque os elétrons possuem spin fracionário e obedecem à estatística de Fermi-Dirac. ‘Pesados' porque se correlacionam com uma quase-partícula de grande massa efetiva”, disse Larrea.

“Esses materiais também possuem um momento magnético. Então, além de uma quase-partícula que transporta carga, também se associam a uma quase-partícula com momento magnético blindado pelos elétrons de condução. Cada momento magnético blindado pode estar acoplado a seu vizinho próximo na rede cristalina, produzindo uma ordem magnética em todo o material. No caso do Ce3Pd20Si6, essa ordem é do tipo antiferromagnética, o que equivale dizer que os momentos magnéticos na rede estão acoplados antiparalelamente. No ponto crítico quântico, essa ordem magnética pode ser suprimida sem a influência de um parâmetro de controle termodinâmico, mas por meio da aplicação de um campo magnético. O singleto Kondo se rompe. E o elétron que estava acoplado a essa ordem magnética simplesmente se separa”, disse.

Isso não contradiz os fundamentos da mecânica quântica, mas é bastante diferente daquilo que se aprende nos textos básicos. Como o momento magnético é definido a partir do spin, a supressão da ordem magnética faz com que tudo se passe como se os elétrons ficassem desprovidos de spin.

“Esse ponto crítico quântico, atingido a partir de uma ordem magnética, já havia sido reportado em outros trabalhos. O que tornou nosso trabalho diferente foi que, nele, além da ordem magnética dipolar, o material apresentava também uma ordem magnética quadrupolar, gerada pelos orbitais eletrônicos. Então, nosso diagrama de fase, que é quase um resumo gráfico de todo o estudo, mostra dois pontos críticos quânticos: o primeiro, no qual se rompe a ordem dipolar; e o segundo, no qual se rompe a ordem quadrupolar”, afirmou o pesquisador.

Larrea ressaltou que, além dessa descoberta, os resultados do estudo são importantes também para o entendimento de outros problemas em aberto. Por exemplo, o de saber como os elétrons se organizam coletivamente para produzir supercondutividade. “É necessária uma ordem coletiva para produzir um longo alcance no transporte. Certos tipos de materiais com correlações fortes entre os elétrons podem proporcionar isso. Sabemos agora que essas correlações fortes podem ser suprimidas, para favorecer a formação de novos estados, que apresentam propriedades físicas mensuráveis, mesmo em temperaturas diferentes do zero absoluto”, disse.

O próximo passo é estender a investigação da mudança das correlações entre elétrons com uso de outro parâmetro de controle, a pressão, para que, no futuro, seja possível chegar a um uso tecnológico desses conhecimentos, em domínios como, por exemplo, o da computação quântica.

O artigo Sequential localization of a complex electron fluid, de Valentina Martelli, Ang Cai, Emilian M. Nica, Mathieu Taupin, Andrey Prokofiev, Chia-Chuan Liu, Hsin-Hua Lai, Rong Yu, Kevin Ingersent, Robert Küchler, André M. Strydom, Diana Geiger, Jonathan Haenel, Julio Larrea, Qimiao Si e Silke Paschen, pode ser lido em https://www.pnas.org/content/116/36/17701.

José Tadeu Arantes
Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

pesquisas sobre doenças fúngicas

A Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e a Agência de Cooperação Internacional do Japão (Jica) firmaram parceria para a entrega de novos equipamentos ao Laboratório de Epidemiologia Molecular e Doenças Infecciosas (Lemdi) da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp.

O acordo entre as instituições foi firmado em 2017 e prevê investimentos da ordem de US$ 5 milhões durante cinco anos para a realização de projetos de pesquisa clínica em infectologia. Com os recursos doados, foram adquiridos equipamentos para exames do tipo PCR (reação em cadeia da polimerase), fotodocumentadores, freezers, capelas, fluxos laminares, dentre outros instrumentos para preservação e coleção de fungos.

Em 2020, será entregue um sequenciador de alto desempenho avaliado em US$ 500 mil, que estará à disposição de outros laboratórios da FCM.

A formalização da parceria aconteceu no dia 18 de setembro de 2019, no auditório do Hospital de Clínicas da Unicamp. O evento contou com a presença do cônsul-geral do Japão em São Paulo, Yasushi Noguchi, do reitor da Unicamp, Marcelo Knobel, do diretor da FCM-Unicamp, Luiz Carlos Zeferino, e da professora da FCM Maria Luiza Moretti, além de outros representantes da universidade e do Japão.

O Lemdi foi fundado em 1993 e estruturado com recursos da FAPESP. O projeto prevê, além da readequação tecnológica dos equipamentos do laboratório, o intercâmbio de pesquisadores da Unicamp e das universidades japonesas de Chiba e Nagasaki (Japão).

* Com informações da assessoria de imprensa da FCM-Unicamp.

Agência FAPESP*

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

Estudo teórico

A segunda lei da termodinâmica prevê que a entropia de qualquer sistema isolado sempre aumente, até atingir um máximo. Em outras palavras: sem uma intervenção exterior, a desorganização tende a aumentar. Assim, por melhores que sejam os equipamentos elétricos, eles necessariamente aquecem, pois uma parte da energia que deveria ser convertida em trabalho mecânico é dissipada na forma de calor. E os objetos supostamente inanimados deterioram-se com o tempo, mas não se regeneram espontaneamente.

Porém, essa “verdade” aprendida nas experiências cotidianas não vale necessariamente no mundo microscópico. De modo que os físicos reinterpretaram a segunda lei da termodinâmica, atribuindo-lhe um caráter estatístico. Embora o aumento da entropia prevaleça, existe uma probabilidade não nula de que ela possa diminuir também. Por exemplo: ao invés de vez de fluir do corpo quente para o frio, como é usual, o calor também pode fluir do corpo frio para o quente em certas situações. Os teoremas de flutuação (FT, da expressão em inglês fluctuation theorems) quantificaram com precisão essa probabilidade. E isso não é desprovido de interesse prático quando se pensa na operação de máquinas em escala nano.

Os FT foram propostos pela primeira vez em artigo publicado em 1993 na revista Physical Review Letters. Seus autores foram os australianos Denis Evans e Gary Morriss e o holandês Ezechiel Cohen, que testaram um desses teoremas usando simulações computacionais. Um artigo publicado agora na mesma revista mostrou que uma consequência dos teoremas de flutuação são as chamadas relações de incerteza termodinâmicas (TURs, da expressão em inglês thermodynamic uncertainty relations), que se relacionam com flutuações dos valores de grandezas termodinâmicas como calor, trabalho e potência. O título do novo artigo é Thermodynamic uncertainty relations from exchange fluctuation theorems.

O primeiro autor, André Timpanaro, é professor na Universidade Federal do ABC (UFABC). E o coordenador do estudo, Gabriel Landi, é professor no Instituto de Física da Universidade de São Paulo (IF-USP). Também participaram dois pesquisadores do Departamento de Física do Trinity College Dublin, da Irlanda: Giacomo Guarnieri e John Goold. O estudo foi apoiado pela FAPESP por meio de dois auxílios regulares à pesquisa concedidos a Landi: “Entropy production in non-equilibrium quantum processes: from foundations to quantum technologies” e “Termodinâmica e tecnologias de informação utilizando sistemas quânticos de variáveis contínuas”.

Relações de incerteza

“As origens físicas das relações de incerteza termodinâmicas eram, até o momento, obscuras. Nosso trabalho mostrou que elas podem ser derivadas dos teoremas de flutuação”, disse Landi à Agência FAPESP.

“Quando começamos a estudar termodinâmica, nos deparamos com grandezas como calor, trabalho e potência. Sempre atribuímos a essas grandezas valores fixos e nunca cogitamos que elas pudessem flutuar. Mas isso acontece e, no mundo microscópico, tais flutuações são relevantes e poderiam influenciar o eventual funcionamento de uma máquina na escala nano. As relações de incerteza termodinâmicas estabelecem limites inferiores para essas flutuações, relacionando-as com outras grandezas, como o tamanho do sistema, por exemplo”, comentou o pesquisador.

As relações de incerteza termodinâmicas foram descobertas em 2015 pelo grupo de pesquisadores coordenado por Udo Seifert na Universität Stuttgart, na Alemanha. André Cardoso Barato, um ex-aluno do IF-USP, atualmente professor na University of Houston, nos Estados Unidos, participou da descoberta.

Essas relações apresentam uma estrutura matemática semelhante àquela do Princípio de Incerteza, de Heisenberg. Mas não têm nada a ver com física quântica. São puramente termodinâmicas. “A natureza das relações de incerteza termodinâmicas nunca ficou muito clara. Nossa principal contribuição foi mostrar que elas decorrem dos teoremas de flutuação. Acreditamos que esses teoremas descrevam, de forma mais geral, a segunda lei da termodinâmica. E que as relações de incerteza termodinâmicas sejam consequência deles”, disse Landi.

Segundo o pesquisador, essa generalização da segunda lei da termodinâmica “olha” para as grandezas termodinâmicas como entidades que podem flutuar – mas não de maneira arbitrária. Devem obedecer a certas simetrias. “Há vários teoremas de flutuação. Nós encontramos uma classe especial deles e os enfocamos como casos de simetria matemática. Assim, nós transformamos nosso problema em um problema matemático. Nosso principal resultado foi um teorema de teoria de probabilidades”, afirmou.

O artigo Thermodynamic uncertainty relations from exchange fluctuation theorems pode ser acessado em Physical Review Letters e também na plataforma aberta arXiv.org.

José Tadeu Arantes
Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

anticorpos

Uma pesquisa conduzida por pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e da Universidade de Umëa, na Suécia, propõe uma nova abordagem de detecção de aterosclerose, usando como marcadores os anticorpos que são produzidos pelo organismo para combater algumas das toxinas liberadas durante a formação das placas de ateroma.

A formação da aterosclerose ocorre quando placas de ateroma (gordura) se acumulam nas artérias, estreitando, enrijecendo ou mesmo obstruindo os vasos sanguíneos. O responsável por este processo é o colesterol LDL, chamado de colesterol ruim, que uma vez oxidado libera os componentes que se acumulam nos vasos.

Magnus Gidlund, professor do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, explicou, em entrevista à Assessoria de Imprensa do ICB-USP, que o sistema imune produz anticorpos que eliminam alguns desses componentes liberados pelo LDL. “Assim, quando mais placas de ateroma são formadas, mais LDL oxidado estará presente e mais anticorpos serão produzidos pelo organismo. Com a determinação dos níveis desses anticorpos, é possível usá-los como marcadores para a evolução da doença”, disse.

A doença cardiovascular é multifatorial e ainda carece de marcadores mais específicos para prevenir as consequências da aterosclerose.

Os pesquisadores ressaltam que o trabalho do grupo com anticorpos no cenário de doenças cardiovasculares, além de possibilitar uma técnica mais barata e efetiva de diagnóstico da aterosclerose, também é promissor para o desenvolvimento de novas terapias para combater a doença, especialmente no que se refere a uma vacina para as doenças cardiovasculares.

Agência FAPESP*
*Com informações da Assessoria de Imprensa do ICB
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água

A água pode manter-se líquida em temperaturas muito inferiores a 0 °C. Essa fase, chamada de super-resfriada, é um tema atual da pesquisa científica. Um modelo teórico desenvolvido na Universidade Estadual Paulista (Unesp) mostrou que, na água super-resfriada, existe um ponto crítico, no qual grandezas como a expansão e a compressibilidade térmicas apresentam comportamento anômalo.

O estudo foi coordenado por Mariano de Souza, professor do Departamento de Física do Instituto de Geociências e Ciências Exatas da Unesp em Rio Claro, e contou com apoio da FAPESP. Artigo a respeito foi publicado por Souza e colaboradores na revista Scientific Reports.

“Nosso estudo evidenciou que esse segundo ponto crítico é um análogo daquele que ocorre na faixa dos 374 ºC e sob pressão da ordem de 22 megapascais, quando a água transita entre os estados líquido e gasoso”, disse Souza à Agência FAPESP.

Na faixa dos 374 ºC, coexistem na água duas fases, uma líquida e outra gasosa. A gênese de tal comportamento exótico pode ser observada, por exemplo, no interior de uma panela de pressão. Nesse ponto, as propriedades termodinâmicas da água começam a apresentar um comportamento anômalo. Por isso, o mesmo é classificado como “crítico”.

No caso da água super-resfriada, também coexistem duas fases, porém ambas líquidas, uma mais densa e a outra menos densa. Se o sistema continua sendo resfriado apropriadamente abaixo de 0 ºC, há um ponto no diagrama de fases em que a estabilidade das duas fases se rompe. E a água começa a cristalizar. Este é o segundo ponto crítico, determinado teoricamente pelo estudo em pauta.

“O estudo mostrou que esse segundo ponto crítico ocorre na faixa de temperatura de 180 kelvin [aproximadamente -93 °C]. Acima desse ponto, é possível existir água líquida, a chamada água super-resfriada”, disse Souza.

“O mais interessante é que o modelo teórico que desenvolvemos para a água pode ser aplicado a todos os sistemas nos quais coexistam duas escalas de energia. Por exemplo, um sistema supercondutor à base de ferro que apresente também uma fase nemática [cujas moléculas se alinhem em linhas paralelas soltas]. Esse modelo teórico teve origem em diversos experimentos de expansão térmica em baixas temperaturas realizados em nosso laboratório de pesquisa”, disse.

Esse modelo universal foi obtido a partir de um aprimoramento teórico do chamado parâmetro de Grüneisen, assim denominado em referência ao físico alemão Eduard Grüneisen (1877-1949). Dito de maneira simplificada, esse parâmetro descreve os efeitos que a variação de temperatura e pressão exerce sobre uma rede cristalina.

temperatura

“Nossa análise dos parâmetros de Grüneisen e Pseudo-Grüneisen pode ser aplicada para investigar o comportamento crítico em qualquer sistema com duas escalas de energia. É necessário apenas ajustar adequadamente os parâmetros críticos de acordo com o sistema de interesse”, disse Souza.

O artigo Enhanced Grüneisen Parameter in Supercooled Water pode ser lido em www.nature.com/articles/s41598-019-48353-4.

José Tadeu Arantes
Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

Terapia Celular

Uma molécula com potencial para combater o câncer de ovário e bloquear o processo de metástase das células tumorais foi descrita por pesquisadores do Brasil e dos Estados Unidos na revista Cancer Research.

Conhecida como miR-450a, a pequena molécula de RNA geralmente é pouco expressa em tumores. Porém, testes in vitro e em camundongos mostraram que, quando superexpressa, pode ter efeitos positivos no tratamento da doença ao silenciar a expressão de genes envolvidos na migração celular e no metabolismo energético do tumor.

O estudo foi realizado no Centro de Terapia Celular (CTC), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP na Universidade de São Paulo (USP) em Ribeirão Preto. Contou com a colaboração de Markus Hafner, professor do Laboratory of Muscle Stem Cells and Gene Regulation, do National Institutes of Health (NIH), nos Estados Unidos.

“Trata-se de uma molécula promissora. Podemos desenvolver, no futuro, com uso de nanotecnologia, estratégias terapêuticas contra o câncer de ovário”, disse Wilson Araújo da Silva Junior, pesquisador do CTC e coordenador do estudo.

Por ser inicialmente assintomático, o câncer de ovário tende a ser detectado já em estágio avançado. Atualmente, a principal arma no tratamento é a cirurgia. “A miR-450a, associada ou não à quimioterapia, pode contribuir como terapia neoadjuvante [tratamento pré-cirúrgico], aumentando taxas de resposta pré-operatórias. Já em casos mais avançados, é possível que diminua o risco de progressão ou de morte pela doença, com efeitos colaterais possivelmente menores que os da quimioterapia. Outro ponto interessante da molécula é a capacidade de bloquear o processo de metástase”, disse Silva Junior à Agência FAPESP.

Corte de energia

Os chamados microRNAs, como o miR450a, são pequenas moléculas de RNA que não codificam proteína, mas desempenham função regulatória no genoma e, por consequência, em diversos processos intracelulares. A estratégia de atuação dessas moléculas consiste em se ligar ao RNA mensageiro expresso por um gene, impedindo sua tradução em proteína.

Os testes in vitro e in vivo realizados no Centro de Terapia Celular, como parte do doutorado de Bruna Muys, bolsista da FAPESP, mostraram que, quando superexpresso, o miR-450a não só reduziu o tumor como também bloqueou o processo de metástase. No entanto, era preciso ainda identificar quais genes de proliferação e invasão celular estavam sendo inibidos pela molécula.

Nessa etapa, os pesquisadores trabalharam em colaboração com o grupo do NIH. O estudo teve apoio da FAPESP por meio de uma Bolsa Estágio de Pesquisa no Exterior (BEPE).

“Depois de toda a fase de caracterização, precisávamos descobrir quais genes de migração celular e invasão o miR-450a estava regulando. Com a tecnologia que o laboratório do NIH dispõe para a procura de alvos de RNA não codificadores descobrimos que esse microRNA atua também na redução de energia da célula, levando-a à morte”, disse Silva Junior.

Os pesquisadores identificaram que o miR-450a bloqueia genes relacionados à proteína vimentina, que integra a via de invasão celular. Atua também na desregulação dos genes da via de transição epitélio-mesenquimal – essenciais para o processo de migração, invasão e resistência à apoptose celular (morte celular programada) –, inibindo, assim, a ocorrência de metástase.

No que se refere ao crescimento tumoral, a molécula atua em um gene mitocondrial (MT-ND2) e em outros três do genoma nuclear (ACO2, ATP5B e TIMMDC1) envolvidos em uma das etapas da respiração celular e na produção de energia (fosforilação oxidativa).

Ainda como consequência das alterações no metabolismo energético, foi observada diminuição da taxa de glutaminólise e aumento de glicólise. De acordo com os pesquisadores, esse desequilíbrio energético pode resultar na produção ineficiente de lipídios, aminoácidos, ácidos nucleicos pelas células tumorais e, com isso, inibir as vias de sinalização associadas à migração e invasão das células tumorais.

Informação que vem da placenta

A descoberta da molécula e de seu mecanismo de atuação surgiu como resultado do projeto de mestrado de Muys, também apoiado pela FAPESP e vinculado ao Centro de Terapia Celular. O estudo, publicado na PLOS ONE em 2016, mostrou que ocorre expressão elevada do miR-450a na placenta e baixa expressão em tumores, entre eles os de ovário. A conclusão do grupo foi que, na placenta, essas moléculas estariam regulando mecanismos análogos ao do desenvolvimento do tumor.

Embora a formação da placenta e dos tumores sejam processos completamente diversos, existe, até certo ponto, muita semelhança na programação genética de ambos. “A placenta cresce, invade o útero, prolifera e passa por uma vascularização – processo conhecido como angiogênese. É tudo o que o tumor precisa. Porém, diferentemente dos tumores, na placenta esses programas genéticos estão ativos de forma controlada”, disse Silva Junior.

O grupo teve então a ideia de buscar novos alvos terapêuticos estudando genes altamente expressos na placenta, mas que não estão ativos em tumores. “Essa correlação significa que moléculas como a miR-450a deixam de regular processos biológicos importantes para o desenvolvimento do tumor. Pelos nossos achados, se um gene aparece com essas características, é sinal que ele pode ser um bom alvo terapêutico”, disse.

O artigo miR-450a acts as a tumor suppressor in ovarian cancer by regulating energy metabolismo (doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0490), de Bruna Rodrigues Muys, Josane F. Sousa, Jessica Rodrigues Plaça, Luíza Ferreira de Araújo, Aishe A. Sarshad, Dimitrios G. Anastasakis, Xiantao Wang, Xiao Ling Li, Greice Andreotti de Molfetta, Anelisa Ramão, Ashish Lal, Daniel Onofre Vidal, Markus Hafner e Wilson A. Silva, pode ser lido em https://cancerres.aacrjournals.org/content/79/13/3294.figures-only.

Maria Fernanda Ziegler
Agência FAPESP

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bovinos

Estima-se que entre 20% e 40% das gestações em bovinos sejam perdidas ainda na fase embrionária. As causas da mortalidade ou os fatores que afetam a sobrevivência dos embriões e a continuidade da gestação bovina, porém, ainda não foram totalmente elucidados.

Um estudo feito por pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), campus de Pirassununga, em colaboração com colegas das universidades da Flórida, nos Estados Unidos, e da Antuérpia, na Bélgica, indicou que há uma comunicação bioquímica entre o embrião e o útero que pode ser fundamental para garantir o desenvolvimento ideal e o estabelecimento bem-sucedido da gestação em bovinos.

Os resultados do estudo, apoiado pela FAPESP, foram publicados na revista Scientific Reports.

“Constatamos que há uma comunicação bioquímica do embrião com o útero muito mais cedo do que se pensava, no sétimo dia de gestação”, disse Mário Binelli, professor da Universidade da Flórida e coordenador do projeto, à Agência FAPESP.

“Já nesse estágio de desenvolvimento, o embrião tem a capacidade de alterar a composição bioquímica do ambiente uterino e, provavelmente, essas mudanças beneficiam o desenvolvimento embrionário”, disse Binelli.

De acordo com o pesquisador, na fase embrionária da gestação em bovinos, o embrião transita das tubas (oviduto) para a luz do útero, onde permanece frouxamente preso durante um período de 20 dias até sua implantação e início da formação da placenta (placentação).

Esse período é crítico para a prenhez, uma vez que 40% dos embriões morrem nessa fase. Já após a implantação, a mortalidade embrionária diminui à medida que os embriões passam a receber nutrientes por meio da placenta.

Até então, não tinha sido levantada a hipótese de que o embrião bovino poderia influenciar o útero materno no início da fase pré-implantação, uma vez que, nesse estágio, ele é muito pequeno – tem entre 100 e 200 células – e microscópico, medindo 200 micrômetros, aproximadamente.

“A ideia vigente era de que, nessa fase, o embrião só receberia passivamente nutrientes e estímulos do trato reprodutivo materno, sem nenhuma atuação”, disse Binelli.

Outro estudo recente realizado pelo mesmo grupo de pesquisadores mostrou, contudo, que a presença do embrião no sétimo dia de gestação altera a transcrição de alguns genes específicos no trato reprodutivo.

Mas não era sabido se, além de modificar a transcrição gênica, os embriões poderiam liberar sinais capazes de alterar a composição bioquímica do microambiente uterino, de modo a beneficiar o seu desenvolvimento.

A fim de avaliar essa hipótese, os pesquisadores analisaram a concentração de determinadas moléculas – que, estima-se, desempenham um papel importante na gestação em bovinos – no endométrio (mucosa que recobre a face interna do útero) de vacas inseminadas e detectadas gestantes sete dias após o cio e em vacas não inseminadas e, consequentemente, não gestantes.

Os resultados das análises indicaram que a presença do embrião no sétimo dia de gestação aumentou a concentração de moléculas derivadas da via das lipoxigenases (uma família de enzimas envolvidas no metabolismo de eicosanoides) e diminuiu a de aminoácidos, aminas biogênicas, acilcarnitinas e fosfolipídios no endométrio das vacas inseminadas.

“Observamos que, possivelmente, há uma série de interações bioquímicas entre o embrião que está se desenvolvendo e o útero que podem ser mais ou menos ideais para atender às necessidades dele e possibilitar que a prenhez seja bem-sucedida”, disse Binelli.

“Avanços no conhecimento das condições ideais para o desenvolvimento embrionário durante essa fase inicial, em que um grande número de gestações é perdido, melhorariam a produtividade e a lucratividade da pecuária”, disse.

Embriões in vitro

De acordo com o pesquisador, os resultados do estudo podem contribuir para aprimorar o desenvolvimento de embriões bovinos in vitro, em que o Brasil se destaca como maior produtor mundial.

Apesar de bem-sucedida, a técnica ainda apresenta falhas. “Ainda há muita perda de embriões, provavelmente porque ainda não se consegue mimetizar in vitro, ou seja, fora do trato reprodutivo animal, o que acontece in vivo no útero bovino”, apontou Mariana Sponchiado, primeira autora do artigo, que desenvolveu o estudo durante seu doutorado em andamento na USP e na Universidade da Antuérpia.

“Ao avançar na caracterização do ambiente uterino ideal para o desenvolvimento embrionário seria possível mimetizar essas condições in vitro”, afirmou Sponchiado.

O artigo The pre-hatching bovine embryo transforms the uterine luminal metabolite composition in vivo, de Mariana Sponchiado, Angela M. Gonella-Diaza, Cecília C. Rocha, Edson G. Lo Turco, Guilherme Pugliesi, Jo L. M. R. Leroy e Mario Binelli, pode ser lido na Scientific Reports em www.nature.com/articles/s41598-019-44590-9.

Elton Alisson
Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

esferoide tumoral contendo células-tronco de meduloblastoma

Cientistas do Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-CEL) da Universidade de São Paulo (USP) identificaram uma molécula capaz de reduzir a agressividade dos chamados tumores embrionários do sistema nervoso central, que acometem sobretudo crianças de até quatro anos.

Os resultados foram publicados na revista Molecular Oncology. O CEGH-CEL é um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP e coordenado por Mayana Zatz, professora do Instituto de Biociências (IB) da USP.

A abordagem proposta pelo grupo se enquadra nas chamadas terapias baseadas em microRNA – pequena molécula de RNA que não codifica proteína, mas tem papel regulatório no genoma. No estudo, os pesquisadores usaram uma versão sintética de um inibidor do microRNA-367 (miR-367), cuja ação favoreceu o combate ao tumor.

“Demonstramos em um modelo animal de tumor de sistema nervoso central que o tratamento com um inibidor de microRNA atenua propriedades de células-tronco tumorais e aumenta a sobrevida”, disse Oswaldo Keith Okamoto, professor do IB-USP e coordenador do estudo.

Como explicou Okamoto, os tumores embrionários do sistema nervoso central – entre eles o meduloblastoma e o tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) – costumam apresentar células com características semelhantes às de células-tronco, o que lhes confere maior capacidade tumorigênica e de invasão de tecidos, além de maior resistência à morte celular.

São causados por aberrações – genéticas ou epigenéticas – que acometem as células-tronco e progenitores neurais durante o desenvolvimento embrionário, quando o sistema nervoso está em formação. As células-tronco neurais que sofrem essas alterações dão origem, mais tarde, às células tumorais. Formam tumores agressivos, de rápido crescimento, que podem se manifestar logo após o nascimento ou até a adolescência.

Em um trabalho anterior, o grupo testou uma abordagem que usava o vírus zika para destruir células-tronco tumorais (leia mais em: agencia.fapesp.br/27676).

Expressar e inibir

O trabalho mais recente foi conduzido pela pós-doutoranda do IB-USP Carolini Kaid, bolsista da FAPESP.

Estudos prévios já haviam revelado que o gene codificador do fator de pluripotência OCT4A é superexpresso em meduloblastoma agressivo – fato associado a um prognóstico desfavorável. Durante seu projeto de mestrado, Kaid mostrou que, em paralelo à superexpressão do OCT4A, ocorria também a expressão do miR-367, gene que confere às células tumorais as características de células-tronco (leia mais em: agencia.fapesp.br/21884).

Os pesquisadores testaram então um inibidor sintético específico do miR-367, contendo pequenas alterações químicas que o tornam mais estável dentro da célula. Um pedido de patente foi depositado para a invenção.

Após induzir a formação de tumores no sistema nervoso central de camundongos – usando três diferentes linhagens de células tumorais – os pesquisadores injetaram o inibidor de microRNA diretamente no ventrículo lateral direito do cérebro de camundongos. Essa via dá acesso ao líquido cefalorraquidiano, que circunda o encéfalo e a medula espinhal, por onde o inibidor de miR-367 pode ter acesso às células tumorais.

Em todos os grupos de roedores houve redução considerável do tamanho dos tumores e um aumento na sobrevida geral. Os resultados confirmaram o que já tinha sido observado em culturas de células.

Nesse modelo, os pesquisadores observaram que, ao interagir com o miR-367 tumoral, a molécula sintética impede que esse microRNA afete os níveis de proteínas normalmente reguladas por ele, como a ITGAV e a SUZ12 – esta última conhecida por silenciar genes relacionados a pluripotência em células-tronco embrionárias.

Embora ainda não seja totalmente conhecido o papel de ITGAV nos tumores embrionários do sistema nervoso central, é sabido que ela tem participação na renovação tanto de células-tronco normais como de células-tronco tumorais.

“Quando miR-367 é inibido em células cancerosas, deixa de regular uma série de proteínas. Essa alteração molecular acaba afetando as propriedades dessas células e o resultado é uma atenuação da agressividade do tumor. É isso que torna a estratégia interessante”, disse Kaid.

Os pesquisadores acreditam que a molécula sintética sozinha seja capaz de, ao menos, conter o desenvolvimento do tumor em humanos, trazendo um aumento na sobrevida. Mesmo assim, eles testam a combinação com medicamentos usados atualmente no tratamento desses tumores. A ideia é avaliar se as abordagens poderiam ser combinadas – usando doses menores de quimioterápicos.

Antes da realização de estudos clínicos, porém, serão necessários ainda diferentes testes, como de toxicidade e de farmacocinética, que mostra como a molécula é metabolizada e quanto tempo permanece no organismo.

Tratados com as abordagens clássicas (cirurgia, quimioterapia ou radioterapia), os tumores embrionários do sistema nervoso central apresentam alta taxa de morbidade e mortalidade. Correspondem a 10% dos casos de câncer do sistema nervoso central infantil.

Atualmente, mesmo os pacientes com maior sobrevida podem ficar com sequelas permanentes devido ao tratamento, como problemas no desenvolvimento, na cognição, de locomoção e de fala.

O artigo miR-367 as a therapeutic target in stem-like cells from embryonal central nervous system tumors (doi: 10.1002/1878-0261.12562), de Carolini Kaid, Dione Jordan, Heloisa Maria de Siqueira Bueno, Bruno Henrique Silva Araujo, Amanda Assoni e Oswaldo Keith Okamoto, pode ser lido em: febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/1878-0261.12562.

André Julião
Agência FAPESP

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.